免疫疗法即利用人体免疫系统来治疗疾病的策略与方法，随着现代免疫学的发展，人们对自身免疫系统的认识不断加深，免疫疗法的手段和效果也相应地不断丰富和提升。20世纪80年代，美国科学家使用高剂量白细胞介素-2刺激活化从患者体内分离的淋巴细胞(LAK细胞)后进行回输，治愈了一名晚期转移性黑色素瘤患者，由此开启了现代肿瘤免疫治疗的大门^[1]。此后多种非特异性免疫细胞疗法逐步进入临床试验阶段，但由于这些细胞疗法在本质上缺乏针对肿瘤细胞的特异性，临床反应性较低，取得的进展有限。进入到新世纪后，针对T细胞抗肿瘤活性操控方面的研究使得肿瘤免疫治疗进入一个全新的时代，至2013年肿瘤免疫治疗迎来里程碑式的突破，相关技术和产品在临床试验中表现出令人鼓舞的效果，美国《科学》杂志将其评为年度十大科学突破之首和人类肿瘤治疗的新希望。当前，肿瘤免疫治疗已成为国际生物医药领域的一大热点，众多生物技术公司和生物制药公司纷纷投入研发，国际竞争日趋激烈。

我国在肿瘤免疫治疗方面紧跟国际前沿，从基础研究到产品开发以及人才团队均具备了较好的基础，已由跟跑者迅速向并跑者转变。未来，我国更应当及早做好对本领域的整体规划和长远布局，继续保持良好发展态势，进而抢占国际前沿和世界医药市场。

1 肿瘤免疫治疗的发展现状

现代肿瘤免疫治疗经历了从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体与过继细胞免疫治疗的一系列发展，近年来以肿瘤疫苗、细胞过继疗法和免疫检查点抑制剂为代表的新兴肿瘤免疫疗法突飞猛进，特别是在临床研究中取得的显著疗效使其成为学术界和产业界共同关注的焦点。2011年12月，Nature及临床肿瘤最顶级杂志Journal of Chinical Oncology分别发表相同题目《肿瘤免疫治疗的时代已经来临》的评论文章^[2-3]，预测了免疫细胞治疗的将对肿瘤治疗带来的重大影响。新英格兰医学杂志2012年刊出的《癌症研究200年》^[4]评论文章将免疫治疗列为癌症治疗的四架马车之一。而在产业化领域，2013年美国高盛的报告将癌症免疫疗法列入八大可能改变世界的领域创新，并预测其将来可能成为癌症治疗的一线方法。花旗银行分析师认为未来10年60%的晚期癌症患者将用免疫治疗，在美国达350亿美元。2016年美国总统奥巴马提出的攻克癌症登月计划(Moonshot)，癌症免疫治疗是其核心内容之一。

目前已有数十亿美元的资本投入肿瘤免疫治疗领域，国际制药巨头与生物技术公司纷纷加入竞争行列，多个产品获批上市以及多项治疗技术获得突破性疗法认定。在肿瘤治疗性疫苗方面，2010年美国FDA批准了首个用于治疗晚期前列腺癌的DC疫苗Provenge，2014年德国批准了用于脑胶质瘤的DC-Vax疫苗。在免疫检查点药物方面，2011年，第一个免疫检查点抑制剂BMS(Bristol-Myers Squibb)的CTLA4单抗Ipilimumab获批上市；2014年，两款抗PD-1/PD-L1抗体——BMS的Nivolumab与Merck的Pembrolizumab相继在日本和美国获批，其对黑色素瘤的突破性治疗效果让整个行业看到治愈癌症的希望，除黑色素瘤之外，新药对肺癌、肝癌、肾癌等众多实体瘤也有出色的疗效。2016年5月，由Roch研发的Atezolizumab获得FDA批准，用于膀胱癌的治疗，成为首个获批上市的PD-L1抗体药物。在细胞治疗方面尚无上市产品，处于临床研究阶段的Novartis、Juno Therapeutics的CAR-T免疫细胞治疗方法CTL019、JCAR015和Kite Pharma的KTE-C19分别于2014年和2015年被FDA授予“突破性疗法”资格。Adaptimmune的TCR-T免疫细胞疗法NY-ESO-1-T于2016年被FDA授予“突破性疗法”资格。

2 肿瘤免疫治疗的主要研究方向及未来发展趋势

肿瘤免疫疗法的发展与突破和免疫学的基础研究进展紧密相关，免疫机制相关研究对于治疗靶点的发现以及治疗手段的提出都至关重要。根据治疗原理的不同，免疫疗法主要可分为：非特异性免疫刺激、肿瘤疫苗、过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂等。从诞生至今，免疫治疗已逐渐从非特异性免疫发展到特异性免疫，从传统治疗的辅助手段向单纯免疫治疗或免疫治疗联合疗法的转变^[5]。过继细胞疗法和免疫检查点抑制剂是当前最主流的免疫疗法。

2.1 以CAR-T和TCR-T为代表的过继细胞疗法

过继细胞疗法(adoptive cell transfer therapy,ACT)是指通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。过继细胞疗法经历了从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞(TCR-T)的技术变革^[6]。不同于传统的自体LAK、CIK细胞治疗，TCR和CAR技术分别通过基因工程改造T细胞提高对肿瘤抗原的识别，能够特异性杀伤多种肿瘤细胞，产生了显著的临床治疗效果。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原提呈细胞表面的主要组织相容性复合物(MHC)，其优势在于不仅能够识别肿瘤表面抗原，还能够识别肿瘤细胞内的抗原^[7]。英国生物技术公司Adaptimmune目前有两款针对实体瘤的产品在研，一款是针对乳腺癌的MAGE A-10抗原，另一款则是针对滑膜肉瘤的NY-ESO-1抗原^[8]，后者于2016年2月获得FDA授予“突破性疗法”资格，授予该药物用于 HLA-A^*201、HLAA^*205 或 HLA-A^*206 等位基因阳性患者，适用于肿瘤表达有 NY-ESO-1 肿瘤抗原的手术不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。TCR-T技术相较于主要针对血液性肿瘤的CAR-T技术，尽管受限于MHC限制性，但同时有着更广泛的抗原识别谱，因此其应用前景也被看好。

CAR-T细胞治疗技术自提出后就被不断地改进与完善，目前最新一代的CAR-T整合了自杀基因和免疫因子等^[9]，进一步提高了使用的安全性和特异性。制药巨头Novartis的明星产品CTL019、Juno Therapeutics的JCAR015对急性淋巴细胞白血病的完全缓解率均达到90%以上。Kite Pharma的KTE-C19针对非霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床项目在短短不到一年的时间里就获得了FDA的突破性疗法认证。2015年法国生物科技公司Cellectis向英国药品和健康产品管理局(MHRA)提交了UCART19疗法用于治疗急性淋巴性白血病的临床申请。这是异体移植CAR-T疗法的第一个临床试验，如果成功将有助于CAR-T治疗的大规模化及普遍适用性^[10]。

相比化学药疗法，自身的免疫细胞经过改造增强了肿瘤识别和清除能力，还能够通过不断扩增增强效果。CAR-T 细胞治疗的优势包括：HLA非依赖的抗原识别、靶点类型多样、肿瘤识别特异性高等，具有广泛的应用前景。但在技术和产业方面也还存在一些不足：一是对实体瘤的疗效仍不尽如人意；二是受到供体自身是否能够提供所需T细胞的限制；三是制备周期长(3~4周)且花费巨大(一个疗程20万~30万美元)，普通人难以负担；四是存在脱靶效应、细胞因子风暴、神经毒性和B细胞发育不全等治疗不良反应。同时，如何降低疾病复发率以及标准化治疗流程也是未来需要重点解决的问题。

针对目前存在的问题，未来CAR-T技术开发主要为4个方面，一是提高T细胞的激活程度和增殖能力，延长体内存活时间等；二是保持高度的特异性，降低脱靶效应提高安全性；三是通用型技术的开发，打破CAR-T细胞只能进行个体化治疗的局限，降低使用成本；四是扩大适应症，将CAR-T拓展至实体瘤领域。此外，肿瘤特异性抗原研究，对于为CAR-T治疗寻找新的靶点至关重要。

2.2 以PD-1/PD-L1靶点为核心的免疫检查点抗体及药物研究

如果免疫系统过于活跃，就会对组织造成损伤或者对自身展开攻击。机体通过一系列复杂的正负反馈来对此进行调节，免疫检查点就是对免疫活动进行抑制的通路之一，通过抑制T细胞活性来避免免疫攻击，但这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过抑制免疫检查点蛋白CTLA4和PD1/PD-L1，就可以让免疫应答持续攻击肿瘤^[11]。目前这类药物对黑色素瘤的有效率可达40%~50%，对肺癌、肝癌、肾癌的有效率为30%，膀胱癌为40%，霍奇金淋巴瘤为90%^[12]。

已经上市的CTLA4 单抗Ipilimumab，Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2 年，成为黑色素瘤治疗领域的重大突破。PD1/PDL1 单抗比CTLA4 单抗有更强的抗肿瘤作用。全球首个批准上市的PD-1抑制剂nivolumab率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，对晚期黑色素瘤患者进行 1 年治疗后可以产生 70.7% 的生存率，治疗 2 年后可以产生 57.7% 的生存率。此后该药物在46个国家获批上市(不含中国)，获批适应症扩展至鳞状非小细胞肺癌，2015年销售额达9.42亿美元。PD-1抗体药物Keytruda 2015年销售额达5.66亿美元，默沙东就该药与辉瑞、安进及Incyte达成合作协议，将其与其他抗癌药合用以扩大适应症范围。

目前处于在研阶段的同类药物还有Tremelimumab、Durvalumab和Avelumab等(表 1) 。

除了CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路的免疫检查点分子外，大量的研究发现还有很多免疫检查点和共激活分子值得探索和开发，如免疫检查点受体、激活效应T细胞的共激活分子、免疫抑制细胞阻断分子、天然杀伤(NK)细胞活化分子等。

免疫检查点单抗的局限是其仅能解除已经位于肿瘤边缘的T 细胞的束缚或加强提呈，不能促使T 细胞攻击肿瘤。免疫检查点单抗还会出现与T 细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。目前各大药企在推进各自临床项目的同时，尝试与各种上市或没上市的药物联用，以发掘该类药物的最大临床潜力。EvaluatePharma的报告显示，目前有多家企业在研究PD-1/PD-L1抗体与其他药物的组合，组合药物包括疫苗、小分子药物、化疗药物、免疫抑制剂等。从数据来看，与其他药物组合的研究占据了31%。但免疫疗法也显示出一定的被反应，尤其是复方组合，有些组合毒性太大而疗效一般。

2.3 肿瘤治疗性疫苗

肿瘤治疗性疫苗是通过体外大规模制备携带肿瘤相关抗原的抗原提呈细胞或修饰的肿瘤细胞作为治疗性疫苗对肿瘤患者进行治疗，用以激发患者机体针对肿瘤细胞的特异性免疫应答，从而达到抑制肿瘤生长和治疗肿瘤的目的。树突状细胞(DC)疫苗在肿瘤免疫治疗的临床研究中取得了突破性的进展，并已成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。

由Dendreon公司开发的治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。通过将特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP与患者DC在体外共同培养后回输至患者体内，这些DC通过抗原提呈功能及分泌细胞因子调节肿瘤抗原特异性T细胞增殖活化，使其能够特异性识别并杀灭表达PAP的前列腺癌细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。但该产品上市后反响欠佳，有研究者认为，从改善无进展生存期(PFS)和减小肿瘤体积方面，该产品的临床获益与经济成本比并不高可能是其原因^[13]。

美国Northwest Biotherapeutics公司采用了与Dendreon相类似的技术，开发了基于DC 的个体化癌症疫苗DCVax，用于治疗多种恶性肿瘤，包括转移性去势抵抗性前列腺癌、非小细胞肺癌、肾癌和胶质母细胞瘤。其研发的脑癌疫苗DCVax-L已在德国获准通过医院免除程序用于患者的治疗，其临床试验结果表明可增加总生存期，且毒副反应较小。

由我国曹雪涛院士研发团队研制的大肠癌树突状细胞治疗性疫苗(药品名称:抗原致敏的人树突状细胞,AP-DC)于2002年获得国家食品药品监督管理局批准开展规范化的临床试验,分别在包括长海医院、瑞金医院、仁济医院等8家单位开展了临床研究^[14]。目前该产品研发工作进展顺利，已被批准进入Ⅲ临床试验。

截至2015 年7 月19 日，在“Clinical Trials”的官方网站上，以“dendritic cells”和“cancer”为关键词搜索到的注册临床试验共有465 项，其中Ⅱ期临床试验253 项、Ⅲ期临床试验14 项^[15]。尽管已经上市的产品寥寥无几，但仍有为数不少的研究者认为癌症疫苗特异性高、不良反应小的特性使得它将是所有癌症免疫疗法中最具吸引力的一类。

3 肿瘤免疫治疗的国内研发现状 3.1 科技计划支持情况

我国从20世纪90年代中期开始引进和追踪免疫疗法，863计划在“十一五”、 “十二五”期间对以细胞治疗为主的免疫治疗进行了连续支持，国拨经费8千余万元，支持的品种包括NK细胞、DC细胞治疗性疫苗、CIR-CIK细胞、TCR-T细胞、γδT细胞等，并对细胞移植与治疗相关的关键技术进行了支持。多数品种处于临床前研究阶段，个别品种如抗原致敏的人树突状细胞疫苗已进入临床Ⅲ期研究。新药创制重大专项对细胞治疗产品和PD-1抗体也分别进行了支持，国拨经费2千余万元。

3.2 主要进展

近年来我国科学家和企业在免疫治疗领域创新成果频出，已由跟跑者迅速向并跑者转变。例如，在基础研究方面，中国科学家研究发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，结果发表在《自然》(Nature)杂志上^[16]。该成果鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。

在产品研发方面，目前国内暂无抗PD-1单克隆抗体获批生产，但临床研发活跃，共有3家国内企业和4家国外企业参与到PD-1/PD-L1类产品的临床研究中，2家国内企业申报临床并获得受理。国内企业分别是泰州君实、恒瑞、百济神州、信达生物和嘉和生物，国外企业为默沙东、BMS、罗氏和阿斯利康。

国内企业中泰州君实的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液在2015年12月获得CDE临床批件，成为国内首家PD-1单抗获批临床的企业。2016年1月，江苏恒瑞的SHR-1210获得临床批件。恒瑞与美国Incyte公司在2015年9月达成协议，恒瑞医药将具有自主知识产权的SHR-1210项目有偿许可转让给美国Incyte公司，交易额达7.95亿美元。2016年1月，百济神州的PD-1单抗BGB-A317通过FDA的新药研究申请审评，可在美国开展临床试验。2015年10月，信达生物开发的抗PD-1单克隆抗体和双靶点特异性抗体以创纪录的33亿美元的合作金额与礼来展开合作。嘉和生物的PD-1单抗(杰诺单抗)的临床研究申请于2016年1月获得CDE受理，主要的潜在适应症包括各种血癌及黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤。同时，部分国内企业还在积极开发针对相对新颖靶点的肿瘤免疫治疗药物。例如，信达生物、百济神州、君实生物和再鼎医药等公司正在开发针对TIM3、CTLA-4、OX40、GITR等靶点的新药，虽然这些靶点还处于临床前研究阶段，但是有望成为世界第一。

在细胞免疫治疗技术方面，根据Clinicaltrial的数据显示，国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达35项。解放军总医院研发团队于2013年初期率先在国内开展了CAR-T技术的研发与临床试验。河南省肿瘤医院研究团队提出的以R-CIK细胞治疗为基础的综合治疗方案可使80%的晚期胰腺癌患者存活一年以上。此外第二军医大学研发团队在基因修饰的DC疫苗方面已进入临床III期研究。在企业方面，西比曼公司、博生吉医药科技(苏州)有限公司、科济生物医药(上海)有限公司、深圳源正细胞医疗技术有限公司、斯丹赛生物技术有限公司、上海细胞治疗集团等拥有CAR-T的相关专利并开展了以CAR-T为主的临床研究。

3.3 存在问题

虽然国内的肿瘤免疫治疗药物开发进展令人鼓舞，但是无论是基础研究还是产品开发从总体上看与国际研发水平的差距还较大，尤其以三类临床治疗技术为主的细胞免疫治疗仍存在以下问题：①缺乏创新性研究，存在大量低水平重复；②临床监管不力，存在无序应用等乱象。究其根源，主要有以下4个方面的原因。

(1) 我国的药物研发大生态系统尚不健全。新药研发与成果转化离不开基础研究、药物研发、临床诊断、临床应用这个体系。目前我国的这个体系还不完备，有关癌症发病机制的基础研究严重不足，创新能力不强，尚未形成自己的核心技术；缺乏从基础研究到临床研究的数据共享；新药开发重复建设，仅抗PD-1 单抗和抗PD-L1 单抗两种，国内就有上百家企业和研究单位在推进，造成大量的资源浪费。

(2) 在人才团队方面缺乏高级领军人才。免疫细胞治疗需要细胞生物学、分子生物学、免疫学、临床医学等理论支撑及学科交叉，同时，免疫细胞的改造技术是一项前沿、精细的技术，操作难度较大，对产品研发和治疗方案制定者的要求甚高。目前国内开展细胞治疗的人员大多来自临床应用部门和生产企业，对于细胞培养具有较为丰富的经验，但兼具坚实理论基础的学科带头人不多，产学研相结合的不多，造成理论与应用研发的严重脱节。

(3) 在知识产权方面重视度不足。我国科研人员普遍存在知识产权重视不足的问题，这对后期的成果转化及产品开发非常不利。以CAR-T技术为例，全球CAR-T技术专利申请中，全球CART技术专利申请总量为273项，中国CART技术专利申请总量为68件。美国本土专利技术203项，到中国寻求专利保护的有27项；35项中国本土专利技术中，目前未发现有到美国寻求专利保护的申请。全球专利申请人TOP20中，美国申请人占据13个席位，占比65%；中国申请人仅占据1席，占比5%(专利审查协作北京中心提供数据)。知识产权问题已成为我国免疫治疗技术与产品商业应用和产业发展的突出短板。

(4) 细胞治疗技术缺乏相应的标准和法规。与药物研发应用的严格规范监管不同，我国对免疫细胞治疗、干细胞治疗等新型医疗技术手段按照第三类医疗技术进行管理。国内有超过1 000多家医院开展了主要以CIK、DC-CIK等早期低端细胞治疗技术为主的细胞治疗。由于细胞药物完全不同于传统药物，其监管工作具有复杂性，而我国缺乏系统、完善的细胞治疗的循证医学数据支撑，因此相关行业标准和技术指南迟迟未能出台，形成了“技术领先，监管落后”的局面。在暴利的吸引下，一些医院和企业都纷纷参与，从而造成细胞治疗技术的监管不力、应用混乱等现象发生。

4 我国发展免疫治疗的相关建议

自2013年以来，免疫治疗的研发与资本投入迎来了爆发式的增长，鼓舞人心的临床研究结论纷纷出现。我国在这一热点领域起点较高，紧跟国际前沿，也有一定技术、产品和人才的积累，未来如何能够抓住机遇，在国际竞争中脱颖而出是当前亟待统筹解决的问题。根据我国肿瘤免疫治疗的发展现状和存在问题，提出以下建议。

(1) 统筹规划，科学引导。借助国家科技计划改革的机遇，针对免疫治疗涉及的免疫学基础研究、靶点发现与机制阐明、疫苗、抗体、细胞治疗等技术及产品开发、临床治疗应用示范及产业基地建设等进行统筹规划和全链条部署。引进和培养相结合扶持具有国际水准的人才团队，鼓励创新性技术与产品的研发和应用转化，以国家扶持的基地建设为示范，引导新技术、新产品的规范化应用。

(2) 侧重以基础研究为核心的源头创新。基础研究是科学创新的源头。目前我国的科研工作整体偏重应用，基础研究薄弱，不利于产生重大的原始创新性成果。国家相关科技计划的项目部署应着重加强对基础研究的扶持力度，如免疫机制、肿瘤与免疫系统的相互作用、新靶点的发现、作用机制的阐明等。同时通过管理机制创新，对优秀团队予以相对长期的、稳定的支持，力争在未来的发展中处于引领地位。

(3) 重视相关技术的开发和专利保护，加速成果转化。围绕上下游核心技术的开发和保护，实施系统的专利保护策略，提升专利保护的水平和效果。国家扶持龙头企业和重点研发机构共同形成知识产权联盟，尽快形成自己的专利布局，规避现有专利技术的壁垒，上下游协同加速成果转化，从而在未来的市场竞争中争取主动。

(4) 加强行业科学监管，保障民众利益的同时，促进科技进步和产业发展。建议国内相关监管部门组织科研及医疗行业的相关专家和企业代表进行深入研讨，借鉴美欧等发达国家对免疫治疗的管理经验和法规，以保护病患合法权益为出发点，兼顾新兴产业的长远发展，制定符合我国情况的行业标准和监管规则，尽快明确界定作为医疗技术管理与作为生物制品管理的界限及范围。既要保障我国新型医疗技术和治疗产品的规范研究和应用，防范不成熟技术在安全性有效性未得到充分验证前的临床滥用，也要促进新技术新产品的研发和应用转化，保持我国相关研究在国际的并跑甚至领跑地位。

致谢 衷心感谢俞德超教授、钱其军研究员、韩为东研究员等在本文形成过程中提供的帮助。