干细胞又称为起源细胞、万用细胞，是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，由于其在再生医学领域的广泛应用，干细胞是生物医药领域研究的绝对热点。1999年美国《科学》杂志将干细胞研究列为世界十大科学成就之首，排在克隆技术和人类基因组测序之前。2008年，诱导多潜能干细胞研究分别被《自然》和《科学》杂志评为第一和第二位的重大科学进展^[1]。此外，2007年和2012年的诺贝尔生理或医学奖都颁给了极具潜力的干细胞研究。在产业领域，干细胞也展现出巨大的市场潜力。据前瞻产业研究院《中国干细胞医疗行业发展前景预测分析报告》数据统计，2010年，全球干细胞医疗市场规模为215亿美元，到2015年时已增至635亿美元。预计到2018年，全球干细胞医疗市场将超过千亿美元，达到1195亿美元^[2]。

成体干细胞是临床应用最成熟的一类。造血干细胞、间充质干细胞都是成体干细胞。其中，间充质干细胞因其来源丰富、制备简单、多能性、低免疫源性和致瘤性等特征越来越受到关注(表 1)，间充质干细胞的多向分化能力和免疫调节作用使其呈现出很大的临床潜在利用价值。美国临床试验数据库Clinical Trials数据显示，目前与间充质干细胞相关的临床试验已涉及300多种疾病，单是在美国开展的与间充质干细胞相关的临床试验就达到了650多件，主要的疾病包括骨损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心肌缺血、重症肌无力、肝损伤等。因此，本文将间充质干细胞治疗产品作为主要的研究对象，研究间充质干细胞产品及市场的发展现状，希望为我国相关产业的发展提供参考。

1 研究方法 1.1 数据来源

采用科睿唯安(Clarivate Analytics，原汤森路透知识产权与科技事业部)的Cortellis(原名Thomson Reuters Pharma)数据库检索对象，检索时间是2017年3月23日，其中药物研发和药物交易分别从高级检索中“Drugs”和“Deals”两个入口检索。其中药物研发和药物交易检索均采用“技术(Technologies)”分类中“生物技术概念(Biotechnology concept)”，选择“细胞治疗(Cell therapy)”技术中“干细胞治疗(Stem cell therapy)”，通过干细胞来源查找到成体干细胞治疗(Adult stem cell therapy)中的“间充质干细胞治疗(Mesenchymal stem cell therapy)”，并将其作为分析对象。

1.2 分析方法

主要采用定量分析法和对比分析法。在定量分析法方面，将数量特征、数量关系与数量变化进行统计分析，以作为对比分析的基础；在对比分析法方面，通过实际数与基数的对比来提示实际数与基数之间的差异，借以了解分析对象目前所处的现状和趋势。

2 结果 2.1 总体研发现状

间充质干细胞领域的研究起源于20世纪60年代，Friedenstein教授于1968年从骨髓中发现一群干细胞能支持造血和分化为骨细胞，这类贴壁培养的干细胞呈漩涡状生长，他在1988年将这类干细胞命名为“骨髓基质干细胞”。由于这些细胞来源于发育早期的中胚层，Caplan教授在1991年进一步把这类干细胞命名为“间充质干细胞”，间充质干细胞由此得名。

间充质干细胞由于其在疾病治疗领域的巨大优势发展迅速。1995年Caplan教授首次将间充质干细胞应用于临床，并证明了间充质干细胞用于治疗疾病的安全性。这是间充质干细胞研究史上的第一个里程碑式的事件，使间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。间充质干细胞的分化潜能与免疫抑制能力的发现将间充质干细胞的研究与应用推向高潮，以间充质干细胞作为治疗手段及药品的研究如火如荼。2012年，Osiris公司申报间充质干细胞作为药品上市得到加拿大FDA的批准，是间充质干细胞首次作为药物在全球上市。此后，越来越多的间充质干细胞产品进入临床或进入市场，更多的患者将从中获益(表 2)。

从Cortellis的数据来看，至今共记录有178件间充质干细胞治疗产品，其中绝大多数产品处于研发与临床阶段，处于研发阶段的产品占产品总量的28%，处于临床阶段的产品占产品总量的33%(图 1)，可见间充质干细胞产品研发的热度升温。在所有产品中，已有5件产品在美国、日本、韩国、德国等国上市，正式进入市场。

2.2 重要产品研发进展

目前，共有14件产品处于临床Ⅲ期、注册与上市阶段，这些产品都是或极大可能上市造福患者，这些产品中有5件产品处于上市阶段(表 3)，2件产品处于注册和预注册阶段(表 4)，7件产品处于临床Ⅲ期(表 5)。对这些产品上市的国家和地区进行分析后发现，发达国家是间充质干细胞产品的优先上市国家，源于这些国家先进的科研技术、完善的药品审核流程及监管体制，印度、以色列与哈萨克斯坦等发展中国家也相继有间充质干细胞产品进入注册阶段与临床Ⅲ期。

2.2.1 已上市

(1) remestemcel-L/Prochymal  Prochymal(remestemcel-L)是Mesoblast从美国Osiris公司收购的一种较成熟的干细胞产品，用于治疗aGVHD，该产品由来自于健康捐献者骨髓中的间充质干细胞制备而成，从一个供源的骨髓中分离出干细胞并进行扩大培养，能够获得多达一万个剂量的Prochymal。目前，Prochymal已在加拿大和新西兰上市，在包括美国的另外七个国家可通过一项扩大使用计划获取。

此外，Mesoblast也与仿制药巨头Teva及日本JCR制药公司达成干细胞技术合作。JCR获得了Prochymal在日本的销售权，本土名称为TEMCELL，2015年11月该公司收到日本药监部门对其TEMCELL产品的定价，一袋细胞公司收到医疗返款7079美元，而一个疗程则在11万至17万美元之间。

(2) OsteoCel   2005年，Osiris公司的骨再生产品Osteocel上市销售。OsteoCel是一款保留骨骼中天然干细胞群的骨基质产品，用于骨骼矫形过程中的骨骼再生。这类产品的使用过程类似于自体移植，但因为其具有生物活性，已成为目前市场上唯一的用于骨引导、骨诱导、骨生成的自体移植产品。

该产品2006年销售额为800万美元，2007年销售额达到1500万美元。即便如此，还是难以支撑OsteoCel干细胞治疗产品开发的庞大费用。2008年，Osiris公司将OsteoCel以8500万美元卖给了美国医疗器械类生物技术公司NuVasive。因此，作为NuVasive的产品，可以看到OsteoCel上市时间为2008年。

(3) Cartistem   Cartistem由汉城Medipost公司开发，来源于新生儿脐带血干细胞，有助于膝盖软骨的再生，这是世界上第一个获批的异体(从同一物种的不同个体采集)干细胞治疗产品，可以为退行性关节炎患者提供新的治疗机遇。该药物可通过手术注射到患者的膝盖。目前，该药物的适应症主要为软骨疾病和退行性关节炎，产品于2012年获批上市。Dong-A公司于2012年获得该药物的生产许可。

(4) t2c-001   t2c-001药物最早为法兰克福大学研发，后经t2cure公司与法兰克福大学合作研制，该产品已于2012年在德国上市，主要适应症为心肌梗死。

(5) Hearticellgram-AMI   2011年，由FCB-Pharmicell公司开发的心脏病急性心肌梗塞治疗药物Hearticellgram-AMI由韩国食品药品监督管理局批准上市，适应症为急性心肌梗塞。Hearticellgram-AMI成为全球首个利用自身骨髓间充质干细胞制成的治疗急性心肌梗死的干细胞药物，给药途径为局部冠状动脉注射。

2.2.2 注册阶段

(1) Stempeucel  Stempeutics公司研发的Stempeucel主要用于治疗严重肢体缺血症，可直接针对该疾病的根本原因。Stempeucel是一种基于池化(Pooling)技术的干细胞治疗产品，主要来自从健康的成人志愿捐献者身上提取的同种异体骨髓间充质干细胞。该公司专属的池化方法让生产过程更高效、资源浪费最少、患者获得价格较低的产品。这种方法能让单个主细胞库产生100多万名患者使用的剂量，这在再生性的药品中独一无二。这种专属技术让Stempeucel能在多个疾病类别中增加药物的治疗潜力，公司已就该池化技术在多国申请了专利。目前，该药物在印度处于注册阶段。

(2) Cx-601   Cx-601是一种由Cellerix公司开发的来源于同种异体脂肪来源的间充质干细胞悬浮液，可用于克罗恩病患者复杂肛瘘的治疗，通常来说，肛瘘可使用抗生素、免疫抑制剂以及抗肿瘤坏死因子进行治疗，然而这些措施对于复杂肛瘘并无明显效果。

Cellerix是TiGenix的全资子公司，该公司是胃肠病学的制药公司。TiGenix于2016年7月4日与武田制药公司签署了许可协议，武田公司收购了Cx601专利权，将Cx601商品化用于美国以外克罗恩病人的复杂肛门瘘。目前，该药物在欧盟处于预注册阶段。

2.2.3 临床Ⅲ期

从临床Ⅲ期的情况来看，共有两种研发趋势。一种是研制应用于特定适应症的新型干细胞治疗产品，如由以色列Pluristem治疗公司研发的用于治疗周围血管疾病等适应症的PLX干细胞治疗药物；Mesoblast研发的应用于脐带干细胞移植的MPC-CBE；Osiris治疗公司研发的用于糖尿病足溃疡等适应症的Grafix；Stemedica细胞技术公司用于治疗心肌梗死等适应症的间充质骨髓干细胞治疗产品以及Stematix公司用于治疗心肌梗死等疾病的Allostrome。一种是对已经上市的干细胞治疗产品新适应症的研发，如Mesoblast将rexlemestrocel-L的适应症拓展到充血性心力衰竭、脊柱病、腰椎间盘退行性疾病；FCB制药将Cerecellgram的适应症拓展到脑梗死、缺血性脑卒中以及脊髓损伤等适应症。总体而言，制药公司不仅尝试将间充质干细胞治疗药物用于更多的适应症，也在更多地国家进行临床，使更多地区的患者能够受益。

2.3 研发机构竞争情况

对全球研发与制造间充质干细胞治疗产品的拥有情况进行调研，发现相关机构大多是发达国家专注于细胞研究的生物技术类企业，值得关注的是西比曼生物科技集团(Cellular Biomedicine Group Inc)以及北科生物(Beike Biotechnology Co Ltd)，这两家公司是中国专业从事干细胞基础研究、临床应用研究及干细胞技术的企业，可见中国在间充质干细胞治疗产品领域也占有一席之地。从间充质干细胞产品的研发情况来看，排在前4位的公司包括Mesoblast、FCB制药、Cellular Biomedicine集团以及Medipost公司(表 6)，这几家公司在研发产品的数量上具有较大优势，本节将对这4家公司以及北科生物这5家公司的基本情况、产品定位，以及间充质干细胞市场的地位进行详细描述。

(1) Mesoblast Ltd Mesoblast创立于2004年，总部位于澳大利亚墨尔本，全职雇员115人左右，是一家开发以细胞为基础的再生治疗产品的生物技术公司。

Mesoblast主要从事以细胞为基础的再生治疗产品的研究与开发，利用其专利技术平台——“间充质前体细胞(MPC)成人干细胞技术平台”所研发的间充质干细胞(MLCs)，在治疗心脏病、脊柱和肌肉骨骼疾病、肿瘤和血液疾病、免疫介导性疾病等领域有着显著效果。2010年，Mesoblast自主研发的干细胞产品MPC获得澳大利亚的上市批准。2012年因接盘赛诺菲放弃的Osiris公司人造干细胞治疗产品Prochymal和Chondrogen而名声大振。在Prochymal的基础上，Mesoblast公司研发出全新的干细胞治疗产品Temcell，该产品主要治疗慢性心力衰竭、后背疼痛和类风湿性关节炎。

目前，Mesoblast拥有8个产品处于临床与上市阶段，其中7件产品处于临床阶段，Prochymal已获批上市。

(2) FCB-Pharmicell Co Ltd。世界首个成体干细胞治疗药物开发公司FCB PHARMICELL隶属于Pharmicell株式会社，其主要产品包括间充质干细胞治疗剂Hearticellgram-AML、人体干细胞培养液化妆品Beaucell、By Pharmicell Lab等。

FCB-Pharmicell在间充质干细胞治疗产品的研发领域具有举足轻重的地位，大韩民国食品医学安全厅曾在全世界医学发达国家保健专家参加的世界免疫组织化学机构(IHC)会议上，发表了关于PHARMICELL的自体骨髓间质干细胞治疗剂临床许可的过程，提议把Hearticellgram-AMI作为全世界干细胞治疗剂许可标准。

目前，FCB-Pharmicell共有5个产品处于临床和上市阶段，其中1个产品处于上市阶段，4个产品处于临床阶段。

(3) Cellular Biomedicine Group Inc。2009年，西比曼生物科技(上海)有限公司(Cellular Biomedicine Group Ltd.)在中国成立，2014年正式在美国纳斯达克挂牌上市，成为唯一在纳斯达克上市的中国细胞治疗生物科技公司。公司致力于开发用于治疗癌症的免疫细胞治疗产品和治疗退行性疾病的干细胞治疗产品。公司的干细胞平台覆盖治疗膝骨关节炎、软骨损伤等退行性疾病的产品开发。目前，西比曼拥有干细胞和免疫细胞技术专利近80项(包括已授权和申请中)，其中国际专利13项、PCT专利10项。

在间充质干细胞领域，2013年，西比曼的专利技术生产的一体化脂肪间充质细胞纯化系统A-Stromal^TM Kit细胞提取试剂盒获得中国国家食品药品监督管理总局颁发的医疗器械注册证书。2016年，西比曼在间充质干细胞领域连续获得重大突破，公布自体脂肪来源间充质干细胞(ReJoin^®)治疗膝骨关节炎临床试验IIb阶段48周阳性数据、开展异体脂肪来源间充质干细胞(AlloJoin^TM)治疗膝骨关节炎的Ⅰ期临床研究、开展自体脂肪来源间充质干细胞(ReJoin^®)治疗软骨损伤Ⅱ期临床研究。目前，公司共有3件产品，1件处于Ⅱ期临床、2件处于Ⅰ期临床。可见，中国的西比曼生物科技公司在全球的间充质干细胞治疗领域很有优势。

(4) Medipost Co Ltd韩国企业Medipost成立于2000年，主要从事干细胞领域药物和技术的开发。早在2005年，Medipost的间充质干细胞产品CARTISTEM就获得了韩国食品药品监督管理局的批准，开展Ⅰ期与Ⅱ期试验，用于治疗膝关节骨缺损如骨关节炎等疾病。2011年，美国FDA批准在美国开展CARTISTEM的Ⅰ期与Ⅱ期试验。2012年，同种异体干细胞治疗药物在韩国正式获批上市，同年，韩国食品药品监督管理局批准了公司另一件间充质干细胞产品PNEUMOSTEM的Ⅲ期临床，用于早产儿肺部疾病的干细胞治疗。2013年，公司的另一件间充质干细胞产品NEUROSTEM获得韩国食品药品监督管理局批准开展临床研究，用于治疗阿尔兹海默症的干细胞治疗。

目前，Medipost共有3件产品处于临床与上市阶段，其中CARTISTEM已上市，另外两件产品处于临床Ⅱ期。

(5) Beike Biotechnology Co Ltd深圳市北科生物科技有限公司(Beike Biotechnology Co Ltd)创建于2005年7月，是中国最早专业从事战略性新兴产业生物治疗技术临床转化及技术服务的国家级高新技术企业。公司拥有员工400多名，其中35%以上为技术研发人员。公司在干细胞研究领域成果卓著，共申请39项干细胞领域相关专利，26项获得授权，在国内外包括Cell Stem Cell等权威杂志发表论文百余篇。

在间充质干细胞研究领域，2013年，公司“重2013-068：间充质干细胞注射液治疗系统性红斑狼疮的关键技术研发”被深圳市创新委列入重大技术攻关项目；2014年，一类新药注射用人脐带间充质干细胞开发被重大新药创制科技重大专项实施管理办公室纳入专项项目备选库；2015年，国际知名医学期刊BMC Medicine发布了北科生物与海军总医院心脏中心等11家医疗机构合作，历时5年的“125”期间国家“863”重大专项《经冠状动脉注射人脐带华通氏间充质干细胞治疗急性心肌梗死的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究》的研究成果。

目前，公司已有2件间充质干细胞产品获得国家食品药品监督管理局批准，开展临床试验，均处于临床Ⅱ期。

2.4 产品交易现状

目前间充质干细胞治疗产品研发领域的交易类型主要有三种，包括药物开发及商业化许可、专利资产出售以及早期药物研发合作，这几种交易类型中，药物开发及商业化许可是最主要的间充质干细胞治疗产品领域的交易形式(占到所有交易的60%)。这种类型的交易可以使原研企业保留自身产品的知识产权，又可借助许可方拓宽自己的产品市场，也是生物医药行业最常见的交易类型。如法国制药巨头赛诺菲2008年与美国Osiris公司就人造间充质干细胞治疗产品OTI-030和remestemcel-L签署了一份高达13.8亿美元的干细胞治疗产品开发协议，但2012年，赛诺菲宣布终止合作，放弃这两种干细胞治疗产品。此外，干细胞研发公司TiGenix、SanBio、Cynata、Pluristem、Pluristem、Medipost等公司均通过药物开发及商业化许可的方法与其他公司进行研发合作或扩展商业渠道。值得注意的Medipost授予香港生命科学集团对其产品Cartistem在中国香港、澳门、台湾地区以及大陆的分销权，可见国际间充质干细胞巨头已将产品布局到大陆市场。除了药物开发及商业化许可的交易形式外，Osiris分别在2008与2013年通过出售专利资产对药物或相关技术进行转让，被转让方NuVasive与Mesoblast可完全获取公司相关产品与技术的专利权，从而可自由地生产与销售其产品。出售专利权主要存在于以研发为主要业务的企业，一方面可将产品的商业化交给其他公司，顺利完成专利成果转化，一方面通过出售专利快速回笼资金进行商品研发，从Osiris来说主要属于后者。此外，早期的研发合作也是非常主要的交易形式。间充质干细胞治疗产品的研发项目与其他生物医药研发项目都具有高风险、长周期的特点，与其他公司合作研发可获得更多的研发经费与研发资源，从而提升研发效率，同时也许明确研发成果的利益共享模式。Osiris与Juvenile糖尿病研究、JCR制药与MEDIPAL都属于这种合作形式。

从产品的交易现状可以看到间充质干细胞治疗产品交易形式的多样性，从而可见间充质干细胞治疗产品研究领域已成为全球医药巨头与生物技术公司争相攻占的焦点(表 7)。

3 总结与展望

从间充质干细胞治疗产品的开发现状来看，在老龄化与人们对健康需求不断提升的今天，干细胞和再生医学产业的发展如火如荼，全球医药企业与生物技术研发公司通过资助研发、合作研发、购买专利、商业化许可等多种形式纷纷在间充质干细胞治疗产品产业中抢占先机，已有5款间充质干细胞治疗药物上市，更多的药物业已进入注册与临床Ⅲ期，可以预见，一大批间充质干细胞治疗药物即将上市。从国家来看，不仅是发达国家，发展中国家也成为间充质干细胞治疗产品研发与临床的热门地域，干细胞相关产品的研发受到了各国相关部门的重视。然而，包括间充质干细胞在内的所有干细胞治疗产品的研发仍处于起步阶段，免疫排斥等技术壁垒阻碍着干细胞治疗产品研发的进程及大规模应用。此外，间充质干细胞治疗产品作为一项新技术，药物监管与审查模式还有待提升，尤其是我国，曾经的干细胞市场混乱使得国际社会对中国的干细胞研究存在质疑，《自然》以及《经济学人》等知名杂志更对其进行严厉批评。而后的监管收紧，又使得很多技术与药物研发的审核期过长或难以通过审查，影响了相关公司的研发效益。因此，对于间充质干细胞治疗产品的研发，在保证产品质量与安全性的同时兼顾研发机构及患者的权益，对于间充质干细胞治疗产品的研发也有着至关重要的作用。