2016, Vol. 36文章信息
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- LUO Jia, SHEN Lin yuan, LI Qiang, LI Xue wei, ZHANG Shun hua, ZHU Li.
- 哺乳动物中作用于非编码RNA的RNA编辑研究进展
- Research Progress of RNA Editing in Mammal Acting on Non-coding RNA
- 中国生物工程杂志, 2016, 36(11): 76-82
- China Biotechnology, 2016, 36(11): 76-82
- http://dx.doi.org/DOI:10.13523/j.cb.20161111
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文章历史
- 收稿日期: 2016-04-28
- 修回日期: 2016-07-25
2. 四川省畜牧总站 成都 610041
2. Sichuan Livestock Master Station, Chengdu 610041, China
之前对基因编辑的研究主要集中在DNA突变，为了进一步阐明许多癌症形成的分子途径，逐步转向对转录后修饰进行分析，如RNA编辑。据估计，哺乳动物基因组中只有1%的基因编码蛋白质，绝大多数转录本由非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)组成并参与重要的基因表达途径，如转录、翻译和基因调控[1]。这样的机制同时发生在编码RNA及ncRNA中，涉及多种人类疾病[2-3]。RNA编辑如何影响ncRNA的功能吸引了大量研究者的兴趣。
过去几十年中，基于RNA-seq的研究技术极大地丰富了传统生物信息学的研究内容，对RNA编辑位点的研究取得了突破性进展，发现了大量的编辑位点，并且这些位点可以在公共数据库中找到。一些公共数据库中包含了大量重要信息，如编辑水平和基因组注释[4-6]。
1 RNA编辑的发现RNA编辑是一种普遍存在于真核生物中的转录后修饰。所谓RNA编辑，是指通过对转录后成熟RNA分子的修饰和加工，使得RNA所传递的遗传信息发生改变。1986年，Benne等[7]首次报道了RNA编辑这一重要的真核生物基因转录后加工的特殊方式。研究发现原生动物锥体虫线粒体的细胞色素c氧化酶的第二个亚基(coxⅡ)经转录后插入了 4个非编码的 U，将这种现象定义为RNA编辑。RNA编辑是基因转录本成熟化的过程之一，主要有两种类型：一是插入或删除编辑，即碱基添加到转录本中或从转录本中移走，如U的插入或删除[8]，C的插入或删除[9]； 二是替换编辑，即一种碱基变成另外一种，如C-U[10]、 A-I[11]、 A-G[12]、U-C[13]。高等植物中C-U的编辑方式最普遍，通过对基因组编码的 C残基进行脱氨基来完成。哺乳动物中，A-I的编辑方式较普遍，主要是纠正基因组中因 G-A突变而导致的蛋白质改变。
目前，已发现多种形式的RNA编辑，但A-I 型RNA编辑被认为是哺乳动物中的主要类型[14]。在这种形式中，腺苷(A)脱氨基作用转换成肌苷(I)，最后翻译和拼接为鸟苷(G)[15]。并且通过RNA腺苷脱氨酶(adenosine deaminases acting on RNA,ADAR)的催化作用确保这种现象只发生在dsRNA结构上[14, 16]。在内含子和外显子都存在A-I型的RNA编辑，并且在5′-UTR和3′-UTR上也有发现。RNA编辑可以发生在几个重要环节上，如基因表达通路上的翻译、拼接位点的创建和删除[14]，以及通过编辑miRNA和mRNA的结合区域来调节基因表达[17-18]。
最近的研究证实，RNA编辑还发生在ncRNA分子上，尤其是pre-tRNA、pri-miRNA及lncRNA[19-21]。据估计，10%~20%的miRNA在pri-miRNA阶段都经历了A-I型RNA编辑[20, 22-23]。RNA编辑可同时影响靶标mRNA的成熟及结合位点的识别[24-25]。事实上，miRNA种子序列中一个单位点编辑就可以彻底改变其靶标[26]。
A-I的编辑存在两种不同类型：特异性的A-I编辑主要发生在由膨胀和不匹配打断的短的双链上。杂乱型的A-I的编辑发生在长期稳定的上百个核苷酸的双链上，主要由重复元件组成。例如，在人类基因组中占主导地位的重复Alu元件，达到50%的腺苷可以由ADAR靶向[27-28]。
2 RNA 编辑机制RNA编辑在哺乳动物中发挥着重要作用，其编辑方式主要为A-I型，即腺苷酸脱氨后转化为次黄嘌呤核苷酸，因为次黄嘌呤核苷与鸟嘌呤核苷以相同的方式与胞嘧啶核苷酸碱基互补配对，腺氨酸脱氨基化后改变了一个密码子的编辑意义。例如，ACG (苏氨酸)密码形成了ICG密码，它将被核糖体作为GCG(丙氨酸)读码。哺乳动物中最常见的A-I编辑是由RNA依赖性腺嘌呤脱氨酶(ADAR)介导的转录后修饰，通过修饰RNA分子的序列可能改变其基因组信息。在人类中，已知的ADAR蛋白有三种：ADAR1、ADAR2、ADAR3。它们具有相似的催化结构域，在功能上也具有相似性，能够识别mRNA前体中的特殊双链结构，催化特定部位的A-I编辑反应时对底物有选择性，功能仅有部分交叉，它们的催化结构域在底物选择中起关键作用。ADAR2还具有自我编辑功能，导致其mRNA前体发生可变剪切。ADAR3兼具双链和单链RNA结合区域，仅分布在脑中，可能对RNA编辑起调控作用。
A-I的RNA编辑是指在特异性A-I编辑酶的作用下，转录初产物RNA前体中特定部位的A(腺苷)中的腺嘌呤C6位氨基水解脱氨，转变为次黄嘌呤，结果在mRNA分子中生成了原基因序列中没有的新核苷-I(肌苷)。由于次黄嘌呤在碱基配对时被识别为鸟嘌呤，因此作用相当于将mRNA中的一个A变成G(鸟苷)，一方面可以改变原有翻译密码子，另一方面还可能导致mRNA前体中原有剪切位点改变，最终都将导致翻译出的蛋白质一级结构和功能发生变化。A-I型RNA编辑作用对内源性底物具有高度的位点选择性，只有位于特殊双链结构中特殊位点的A才接受编辑。这类编辑作用仅对遗传信息起微小的调节作用，而非质的改变，但可以修正遗传信息复制过程中发生的偶然错误，这对生成某些具有正确功能的蛋白质非常重要。
3 RNA编辑的研究方法目前，利用生物信息学的方法可以研究由ADAR介导的RNA编辑的新位点，这种方法主要基于对mRNA折叠结构的特征进行预测，但因缺乏准确的转录组序列信息，对所得到的RNA编辑位点的验证比较困难[29]。高通量测序技术的快速发展，为RNA编辑的研究提供了新的机遇。目前，可以通过大规模转录组测序(RNA-seq)筛选RNA水平的突变，结合基因组信息筛选潜在的RNA编辑位点。目前，已经通过对果蝇组织的转录组测序鉴定出了部分可能存在的A-I编辑[30]。在人类基因组的RNA编辑位点研究中也发现，A-I、C-U的编辑是可信度较高的编辑类型。此外，A-I突变位点在各个物种中都比较保守[31]。但是昆虫的RNA编辑事件和人类等高等动物有着明显的差异，从RNA编辑的类型到产生的机制都有待进一步研究。
20世纪早期，ADAR酶家族被发现在胚胎发育中起着重要作用，也与神经系统疾病编辑机制的改变相关[32-35]。但是，只有极少数RNA编辑位点被发现[36]。有研究者利用比较基因组学在果蝇和人中分别鉴定和证实了16个和1个新的编辑位点，他们发现这些编辑位点被高度保守的外显子区域包围，这些区域由需要ADAR的dsRNA结构组成，但是大多数编辑位点都是随机的[30]。2004年，为了在人类转录本Alu重复元件中发现新的A-I编辑位点，研究者们设计了新的计算方法[37-39]。通过校准一个参考基因组中数以百万计的序列标签(EST)来鉴定由于A-I编辑造成的A-G不匹配。然而，由于没有考虑RNA编辑的相关性质(如邻近位置的偏向序列)，以及测序质量差使体细胞突变和SNP产生了大量的假阳性。大量的方法通过cDNA的基因组比对过滤掉了已知的SNP，达到了较高的准确性。随后，Eggington等[40]提供了更多定量和准确分析的方法，他们通过假设一个乘法系数之间的关系确定编辑位点的比例预测在dsRNA中的编辑位点。
目前，通过比对参考基因组cDNA序列的RNA编辑检测的方法存在一个严重的缺陷，即无法区分源自I-G替代、噪声产生、序列错误及SNP的鸟苷。为克服这样的限制，研究者设计了一种称为肌苷化学清除(ICE)的生物化学方法，通过使用肌苷特异性的氰乙基化与反转录，PCR扩增及直接测序鉴定RNA上的肌苷位点[41]。近年来，有研究者通过结合ICE和深度测序(ICE-seq)对新的编辑位点进行了无偏基因组广泛筛选[42]。
尽管已经取得了巨大的成果，测序的局限性仍然制约了对RNA编辑的研究。2009年以前，由于无法设计出一个系统的方法来发现ncRNA上的编辑，只有少数几十个重复区域外的编辑位点被检测出来。随着高通量测序技术(HTS)的发展，在2009年，Li等[43]开发了第一个基于HTS的应用程序，通过目标捕获和DNA测序，鉴定出了36 000个非重复的A-I编辑。大量基于HTS的方法被运用于RNA编辑的发现，随后有假设提出在人类Alu重复元件中大概有超过100亿个编辑位点[44]。目前，已经有大量基于高通量测序的技术对这些编辑位点进行了研究(表 1)。
| 位置 | 年份 | 发现的位点 | 说明 | 参考文献 |
| mRNA | 2009 | 239 A-to-I ES | 平行目标捕获和DNA测序 | [43] |
| mRNA | 2011 | 1 809 (1 096 A-to-I) | 大规模DNA和RNA测序 | [45] |
| mRNA | 2012 | 9 636 (5 965 A-to-I) | 在RNA-seq数据库中区分单个核苷酸的差异 | [46] |
| mRNA | 2012 | 61 A-to-I ES | 通过RNA-seq两步映射程序鉴定A-I RNA编辑 | [47] |
| mRNA | 2012 | 5 695 (5 349 A-to-I) | 通过严格计算在人14个细胞类型中ncRNA-seq数据库中鉴定RNA编辑位点 | [48] |
| mRNA | 2013 | >1 million of A-to-I ES | 用两种方法通过单个物种的多样本RNA-seq数据库鉴定RNA编辑 | [6] |
| mRNA | 2013 | 2 245 A-to-I ES | 在缺乏相关基因组序列的人类RNA-seq数据中准确的预测RNA编辑 | [49] |
| mRNA | 2014 | 29 843 A-to-I ES | 通过ICE-seq全基因组筛选A-I编辑 | [50] |
| mRNA | 2014 | 455 014 A-to-I ES | 通过计算方法从RNA-seq数据库中鉴别hyper-edited的读段 | [51] |
| miRNAs | 2010 | 10 (3 A-to-I) | 通过在小RNA测序文库中寻找交互映射鉴别RNA编辑位点 | [52] |
| miRNAs | 2013 | 19 A-to-I ES | 通过深度测序在成熟miRNA测序数据库中鉴别RNA编辑位点 | [53] |
| Coding,non-coding and small RNA genes | 2012 | 22 588 (21 113 A-to-I) | 从同一人的基因组及全转录组数据库中鉴别RNA编辑位点 | [54] |
| Alu and non-Alu regions | 2012 | 150 865 (144 406 A-to-I) 457 078 (423 377 A-to-I) | 从同一人转录组及基因组深度测序鉴别RNA编辑位点 | [31] |
| Alu elements | 2014 | 1 586 270 A-to-I ES | 通过大规模RNA-seq来分析Alu编辑 | [44] |
4 RNA编辑对ncRNA的作用
第一种鉴定RNA编辑的计算方法的诞生吸引了大量的研究者，因此需要一个可以收集成千上万编辑信息的数据库用于相关研究和交流。2010年，Kiran和Baranov设计了一个RNA编辑数据库-DARNED2，人类首个RNA编辑数据库[4]。其首次公开时共包含大约40 000个预测的编辑位点，并且其中大部分已经过证实[31]。在随后的几年里，高通量RNA测序技术和生物信息学技术的发展使RNA编辑的检测更加准确。并且，通过深度测序可以实现一次鉴定大量的RNA编辑位点，甚至高达以往的2倍。2012年，DARNED2中已有超过330 000个编辑位点，因此可以对RNA-seq数据中的编辑位点进行注释[55]。虽然DARNED2包含了大量宝贵的信息，但是只有小部分进行了手工注释，不能在编辑的时空监测水平上提供任何信息[56]。基于此，Ramaswami和Li创建了DARNED4——一个严格注释的A-I RNA编辑位点数据库，它丰富了编辑位点的信息，如基因组位置、区域类型(基因间、3′-UTR或5′-UTR、内含子及编码序列)、重复元件类型(Alu或非Alu元件)、在其他物种中的保守区域及组织特异性的编辑。在过去的几年中，非编码RNA中的编辑被逐渐发现，如miRNA、siRNA、tRNA及lncRNA。目前，RADAR已经包含了1.4亿个编辑位点，但是在非编码RNA上发现的位点还很少，仅有21 000个，而其中在microRNA中的只有1 219个[6]。尽管它们只占相对较小的比例，但在miRNA上很可能拥有重要的编辑作用。
4.1 在miRNA和siRNA中的RNA编辑目前，发现了许多在miRNA中的A-I编辑，它们会以多种方式参与miRNA介导的基因调节[14, 24, 26, 57]。首先，发生在pri-miRNA上的编辑会由于肌苷的存在而通过Drosha 或Dicer抑制其断裂过程。其次，受到高度编辑的dsRNA会通过Tudor-SN (TSN)迅速降解[23]。另外，一些发生在pri-miRNA上的编辑事件会编辑pre-miRNA，不同的编辑位点可能出现不同的情形。部分研究还表明，miRNA种子区域中的A-I编辑位点可能会导致靶标位点的彻底改变，最终导致功能改变，影响mRNA靶标选择和沉默[20, 58]。
与miRNA不同，小干扰RNA(siRNA)起源于细胞质上的长双链RNA，依赖Dicer酶的加工并且是RNA诱导的沉默复合物(RISC)的组分。细胞质中的ADAR1-p150可以绑定到siRNA进而整体降低Dicer-TRBP分解过程[24, 59]。并且，ADAR1可以与Dicer酶通过蛋白质-蛋白质相互作用形成复合体。更重要的是，ADAR1可以增加前体microRNA (pre-microRNA/pre-miRNA)被Dicer酶切割的最大速率，并能促进miRNA装载到RNA诱导沉默复合体上，这是ADAR1在miRNA加工和RNAi机制中的作用的新发现[60-61]。
4.2 在lncRNA中的RNA编辑非编码RNA的另一种重要类型是lncRNA。LncRNA是指长度在200nt以上、不编码蛋白质、但参与细胞内多种生物学过程的RNA分子。人类基因组计划研究发现只有3%的基因组序列是编码蛋白质的基因，而占人基因组62%的序列转录为lncRNA，这一结论提示非编码区域可能通过表达lncRNA活跃地参与到生物学功能的调控中。近年来，高通量分析鉴定出大量的lncRNA，然而仅有不到200个进行了功能注释。LncRNA通常存在重复元件，如Alus，可以受到A-I编辑的作用[54]。并且发生在lncRNA上的A-I编辑可能存在多个生物学功能。然而与miRNA类似，编辑后的lncRNA 会通过Tudor-SN降解。考虑到lncRNA有绑定到RNA和DNA的特性，RNA结合蛋白和lncRNA上的编辑位点可以分别改变它们的靶向位点及RNP结构，进而改变它们的生物学功能[62-65]。
4.3 在tRNA中的RNA编辑不同于mRNA以及其他几种类型的ncRNA经历了由ADAR引导的A-I的RNA编辑，由于腺苷脱氨酶作用于tRNA酶系(ADAT)，tRNA中的A-I的编辑主要发生在真核生物的成熟tRNA中[19]。在这些小的ncRNA中，A-I 编辑在各物种间具有保守性，并且主要发生在tRNA的34、37和57位点上[66]。尽管这些现象在人体组织中无所不在，然而这种A-I型 RNA编辑的作用至今未知。
5 展望RNA编辑是最近 30年内发现的一种遗传现象，RNA编辑的发现使人们对遗传机制有了新的认识。RNA 编辑不仅使编码基因组的遗传信息得到了扩增，同时对基因的表达产物产生影响。目前，在人类基因组中已经发现超过1 000个编辑位点，尤其是在RNA水平上的A-I型编辑，然而这些大多数由非同义替换的RNA编辑对机体是否有利目前还不得而知。为了鉴定和分析ncRNA的编辑(如tRNA、lncRNA)，利用基于HTS的新方法来发现其他类型ncRNA，上的编辑位点，通过富集分析发现这些编辑事件的生物学作用迫在眉睫。目前，对 RNA 编辑的机制还不完全清楚，细胞内仍存在大量未被发现的编辑酶和辅助因子有待进一步的研究。今后RNA 编辑的调节和功能及其对生物体的影响将会是关注的焦点。
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