20世纪70年代中期Amerlin^[1]将具有蛋白质性质的活性物质从牛脑垂体中初步纯化出来并将其命名为成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)。 FGF主要编码三大类蛋白质^[2]，包括分泌性蛋白(FGF1/4/7/8/9 家族)、细胞内蛋白(FGF11亚家族，主要作为电压门控钠离子通道和其他分子的辅助因子)及内分泌蛋白(FGF15/19亚家族)。1998年，日本的Hoshikawa等^[3]首次从大鼠胚胎中分离出成纤维细胞生长因子17(FGF17)。人FGF17基因编码一个由216个氨基酸组成的蛋白质序列(分子质量约为25kDa)，等电点为10.43。FGF17与FGF8相似，两者主要定位于发育中的脑组织，仅仅表达于胚胎的早期繁殖阶段及神经形成时期^[4]。研究表明，在妊娠中期的胚胎形成期，FGF17表达于前脑中线结构、大脑皮层、中后脑边界(MHB)接合点、发育时期的骨骼的特异位点和发育中的动脉^{[4, 5]}，可见FGF17是胚胎发育中不可缺少的生长因子之一。正常体内，FGF17于前列腺、肝脏及脑部等正常水平表达，但是在前列腺癌、肝癌中FGF17出现过表达情况；当FGF17被破坏或表达水平下降时会导致脑组织和神经发育异常，出现多种病症，如Dandy-Walker综合征(又称为第四脑室孔闭塞综合征、非交通性脑积水)^[6]。由此可见，FGF17表达异常与多种重大疾病有关，可见对其研究具有更重大的临床意义。

人FGF17基因定位于染色体8p21.3^[7]，共有3个外显子，由216个氨基酸组成，与其他已发现的家族成员之间具有30%~70%的同源性。 检测发现人类和大鼠FGF17氨基酸序列具有98.6%的高度同源性^[7]。在结构上，FGF17与FGF8、FGF18相似，属同一家族成员，同源性分别为60%和50%。鼠FGF17在编码区域的5′端有三个小外显子(1A、1B、1D)，编码RNA序列进行选择性拼接，构成FGF17的3种亚型(a、b、c)(图 1)；而由于人FGF17c外显子1B中存在终止子，无法编码功能性蛋白质，所以人FGF17只有a、b两种亚型；进一步应用NIH3T3细胞验证活性得出FGF17a为无活性亚型，不激活FGFR，所以FGF17b为主要表达形式^[5]。FGF17有一段由22个氨基酸组成的信号肽结构，余下194个氨基酸构成成熟蛋白质序列^[8]，与FGF8、FGF15、FGF18等同属于分泌性蛋白，在第137个氨基酸处有一个N-连接糖基化位点。

图 1 FGF17中有外显子的表达 Fig. 1 The expression of FGF17 gene in humanMouse FGF17 has three isforms: FGF17a,FGF17b and FGF17c; human has only two isforms: FGF17a and FGF17b

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FGF17 通过与FGF 受体结合进行细胞信号转导^[9]。 其主要与细胞表面的酪氨酸激酶受体FGFR3c、FGFR4、FGFR2c和FGFR1c发生特异性结合，但亲和度各不相同(FGFR3c>FGFR4>FGFR2c>FGFR1cFGFR3b)^{[10, 11]}。同其他所有FGF成员一样，FGF17与受体的高亲和性结合及信号通路也同样受到肝素(HS)或硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)调节的影响^{[12, 13, 14, 15, 16]}，最终形成稳定的FGF-FGFR-HS(2∶2∶2)二聚物来引发反应^[3]。

细胞内FGF信号通路主要有以下4种(图 2)，RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ及STAT。MAPK 通路是FGF 家族最常用的信号通路。FGF与FGFR 结合，磷酸化受体激酶底物FRS2 蛋白上的酪氨酸位点，接头蛋白Grb2 结合到FRS2 蛋白上。Grb2与鸟苷酸交换因子SOS 蛋白以复合体的形式存在，继而与磷酸化的FRS2 结合后转位到细胞膜上。这一转位作用使得SOS 蛋白能够激活束缚在细胞膜上的Ras 蛋白，从而激活该通路的下游元件，包括Raf、MEK 和MAPK。活化的MAPK 进入细胞核将Etv4 (Pea3)、Etv5 (Erm)、SPRY、SEF和DUSP6等转录因子磷酸化，启动特定基因的表达。FGF17通过MAPK途径引发DNA合成及促进细胞增殖，且在促进DNA合成时，FGF17诱导有丝分裂的活性是FGF8的2倍^[11]。PI3K/AKT 通路经由GAB1活化，激活PI3K，继而磷酸化AKT。AKT具有多重活性，能够通过抑制TSC2来激活mTOR复合物1及磷酸化FOXO1转录因子使其移出细胞核外。PLCγ 信号通路由PLCγ 蛋白结合到FGFR 上进行活化。PLCγ与FGFR 结合，活化的PLCγ被PIP2 水解产生两种第二信使肌醇三磷酸(IP₃)和甘油二酯(DAG)。IP₃刺激胞内钙离子(Ca²⁺)的释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)。STAT信号转导主要经由FGFR激酶激活STAT1，3，5来发挥一系列反应。

图 2 FGFR 受体激活的细胞内信号通路[2] Fig. 2 Intracellular signaling pathways activated through FGF

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FGF17 是胚胎发育阶段不可缺少的一种生长因子，在原肠胚时期和早期的细胞增殖分化过程中^[4]起着重要作用，调节原肠胚的形成。研究发现，胚胎发育时期，FGF17主要表达于中后脑边界(MHB)、额叶皮层(FC)、后肠、发育中的骨骼、尾芽和主要动脉等处^{[17, 18, 19]}，对胚胎形成发育有着十分重要的作用。

FGF17参与脑的正常发育，敲除该基因会导致发育异常。胎龄9~16天(E9~E16)的小鼠脑部可检测到FGF17的表达^[4]。实验显示，FGF17的敲除不会对小鼠产生致死作用，但会引起背侧额叶皮层、中脑和小脑的发育异常并在某些情况下表现出共济失调、听觉缺陷及异常社会行为^{[18, 19, 20, 21]}。 FGF17的缺损会选择性地减小背侧额叶皮层，而腹侧额叶皮层依然呈现正常状态^[18]。Xu 等^[19]研究发现，FGF17和FGF8联合调控小脑蚓部的形成；Zanni等^[6]发现，FGF17表达的破坏或减少会引发Dandy-Walker畸形(DWM)。FGF8整个亚家族成员在MHB都有表达^[17]，并具有时空差异性^[19]，其中FGF17/18的表达相对延后且表达水平较FGF8低^[17]；而在前额叶皮层FGF17/8有部分重叠表达^[22]。

动脉是人体重要的结构。FGF17对动脉的发育具有重大意义。 研究人员发现在E12.5~E16.5时，FGF17的表达贯穿于小鼠整个主要动脉，包括主动脉枝干、头臂动脉、肺动脉和降主动脉，其中以主动脉和肺动脉信号最强；同时，他们还证实FGF17的表达来源于血管平滑肌细胞(VSMC)而非内皮细胞^[5]。FGF17的高水平表达表明FGF在动脉的发育过程中可能扮演着重要角色。

FGF17主要在发育的骨系统中表达。 Xu等^[5]发现E14.5时，小鼠体内成骨中心开始可见，FGF17首次在背侧肋软骨中被检测到有表达；E15.5时，FGF17在肋骨背侧骨膜有较小程度的表达；E16.5时，成骨中心的形成已接近完善，此时，几乎检测不到FGF17的表达，从而表明FGF17主要表达于未成熟和分化中的成骨干细胞。与FGF8相比，FGF17不在长骨中表达，但在膜内骨中可以检测到，如上颌骨和肩胛骨。

人类前列腺癌、白血病和肝的纤维化中均能够检测到过量表达的FGF17，从而会减少患者的生存概率。正常前列腺中，FGF17呈现低水平表达，而在前列腺癌细胞系中Polnaszek等^[23]和 Heer等^[24]均检测出FGF17高水平表达，尤其在DU145细胞系。Gauglhofer等^[25]研究人肝癌细胞(HCC、HepG2和Hep3B)时发现包括FGF17在内的FGF8家族的表达出现上调，而此现象可能与Wnt通路下调有关。当无血清饥饿培养时，FGF17的表达显著增加，pERK和pS6表达下调，pGSK3β表达上调，细胞存活减弱；添加FGF17因子后，pERK表达上调，细胞凋亡减少，肝癌细胞增多。关于乳腺癌，目前依然没有足够的证据证明FGF17在乳腺癌细胞中有表达，不过Meijer等^[26]在三苯氧胺治疗乳腺癌中发现组织中的受体FGFR4与其配体FGF17的信号转导造成了三苯氧胺抵抗，这一通路的发现为内分泌治疗乳腺癌无效的患者进行靶向治疗提供了指导价值。FGF8家族成员具有胚胎致癌特点，与人类造血肿瘤有重要关系。Nezu等^[27]检测到FGF17和FGF8在急性白血病患者体内异常表达，并利用细胞增殖实验证实FGF17对白血病细胞具有活性并伴有其对应受体的表达。可知，FGF17参与白血病细胞的生长并将成为造血肿瘤新的生物标志之一，对临床治疗白血病等具有可观的指导价值。

Krejci等^[28]通过实验发现，在人类生长板软骨中有FGF17蛋白的表达，随后又在细胞增殖实验中发现FGF17与FGF1同等水平抑制大鼠软骨瘤(RCS)软骨细胞增殖，该现象与ERK通路的激活有关，而软骨瘤中细胞主要表达FGFR3，所以FGF17可能通过与FGFR3结合，引发某一信号转导，从而抑制软骨瘤细胞增殖，而这需要更多数据来证实。Kettunen等^[29]研究发现，FGF17在牙形成的关键阶段，于上皮信号中心及上皮-间质细胞表面有表达，表明FGF17在牙形成时期具有重要作用。Machado等^[30]利用牛卵泡实验发现，FGF17能够控制粒层细胞的分化。Miraoui等^[31]研究发现，包括FGF17在内的多个基因参与了卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)的发生，KS是一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的疾病，具有高度的临床异质性和遗传异质。另外，FGF17存在多个意义上的突变，突变的KS患者多伴有骨骼畸形并发症，具体致病机制有待研究。

FGF17 作为成纤维细胞生长因子家族中的一员，具有多种生物学功能。其在胚胎发育时期是一种不可替代的细胞因子，起着重要的调节作用，对胚胎的神经系统、骨和血管的形成和发育有着重要生物学意义。作为潜在的致癌因子，FGF17参与了多种癌症的发生发展和转移，对研究癌症的发病机制和治疗提供了线索，如乳腺癌和白血病的治疗。然而，国内外关于FGF17的报道少见，FGF17参与多种疾病的机制仍有待进一步探索，但随着研究的深入，FGF17也将越来越受到医学界和临床的关注，从而具有广阔的研究前景。