生物反应器是利用酶或生物体(如微生物、细胞)所具有的生物功能，在体外进行生化反应的装置系统，是一种生物功能模拟机，如发酵罐、固定化酶或固定化细胞反应器等^[1]。随着制药产业的快速发展，借助于生物反应器技术进行生物药物分子及其他化合物生物合成的生产已经成为当前制药行业的主流，并呈快速上升的趋势。 近些年，生物反应器技术围绕不断完善、优化传统的微生物反应器、酶反应器、动植物细胞大规模培养生物反应器以及转基因动植物细胞生物反应器的基础上，也在组织工程重塑、干细胞培养、制药废水处理等方面取得了积极的成果。生物反应器技术已经成为当今制药产业化开发中的核心支撑技术，也成为制药生产过程中决定产品质量和成本的重要因素。

专利文献作为公开技术信息源，反映了包含世界90%以上的技术信息，公开时间较早，比其他载体更具权威性和时效性^[2]。通过专利计量分析已经成为当前技术研究重点。例如，陈慧琪等^[3]通过对专利的计量分析，分析了IGZO发展态，黄鲁成等^[4]通过专利分析了家用空调技术的技术热点和前沿。

本文通过对制药领域的生物反应器技术进行专利计量分析，以期对制药领域生物反应器技术热点、前沿及发展趋势等形成一个系统的了解，作为专利情报，为我国制药产业生物反应器工艺和技术研究，特别是规模化工程化技术研究提供经验借鉴，并为我国企业在制药领域生物反应器技术的研发上提供参考。

汤森路透的德温特创新索引专利数据库( Derwent Innovation Index，DII)是世界上最全面的国际专利信息数据库之一，包含了1 400多万项基础发明和2000多万项专利，在某些技术领域，涵盖的文献可追溯到1963年。本文以该数据库作为检索来源，对制药领域生物反应器技术进行检索，检索表达式为 TS=bioreactor and medic^* 、TS=bioreactor and pharmac^*、 TS=bioreactor and drug或TS=bioreactor and curative，检索年限设定为1963~2015年，共检索到生物反应器技术相关专利(族) 792条记录，构成本研究的样本数据( 检索时间为2015年6月15日) 。

本研究运用计量学的方法，一方面利用德温特创新索引专利数据库自带的分析系统进行统计分析，了解专利研发的时间、地域、领域及活跃度等综合信息。同时，结合美国陈超美博士开发的CiteSpace III软件^[5]，利用软件自带转换工具进行格式转换，通过绘制基于德温特创新索引专利数据库手工代码共现网络图谱等知识谱图来进一步展示制药领域生物反应器技术的技术热点与前沿趋势。

通过对专利的时间分布进行统计，同时考虑到申请日期和专利公告日期之间具有时间滞后性及德温特创新索引专利数据库中的检索时间为入库时间，2015 年数据存在数据采集不全的问题，暂不考虑。从图 1可以看出，制药领域的生物反应器技术专利最早出现在1979年，由日本可乐丽株式会社申请，随着时间的变化，专利数量逐步增多，并呈现出一定的波动性，2009年以后专利数量有一个大幅度的提升，并在最近几年维持一个相对高位水平，从总体上看，生物反应器在制药领域的专利数量呈现上升趋势，伴随着制药产业的发展，这一趋势有进一步强化的态势。

图 1 制药领域生物反应器专利时间分布图 Fig. 1 The time distribution of patent in the pharmaceutical field

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为了考察全球生物反应器技术在重点国家和地区的发展态势，同时消除PCT专利面向多个国家和地区，不便统计的因素，本研究使用专利优先国进行统计。一般来说，专利申请人首先在其所在国申请专利，然后在一年内利用优先权申请国外专利，专利优先国反映了专利的最早申请来源，即最初申请信息，因此，通过对专利的优先权国进行统计分析便于从总体上掌握全球生物反应器技术专利初始地域分布、各个国家在该领域的专利产出情况及其技术实力。制药领域的生物反应器专利申请地区较为集中(图 1)，主要集中在美国(US)、中国(CN+TW)、日本(JP)、德国(DE)等国家。美国以专利申请量254件，占总申请量的31%，位居全球榜首；中国以专利申请量172件，占总申请量的21% ，居全球第二；日本以专利申请量119件，占总专利数的15%，居全球第三位；德国专利申请58件，占专利总数的7%，居第四位。

图 2 制药领域生物反应器专利的地域分布 Fig. 2 The regional distribution of patent in the pharmaceutical field

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为进一步深入揭示主要国家制药领域生物反应器技术的发展热度变化情况，本文以每个国家生物反应器技术专利随时间变化程度作为活跃度，以每个国家近3年专利总量分别占其对应所在国家专利总量的比值作为反映专利活跃程度指标，比值越大说明活跃度越高，对样本数据中优先权来源数量位于前四位的国家进行统计，主要计量如表 1所示。

从发展趋势看，研究选取1979~2015年作为一个整体时间段，每个国家的专利总量记为100%，以3年为计量分段，1979~2015年，共计12个时间跨度，按照专利申请匀速发展状态，每个时间跨度上该国专利占其整个专利总量为8.3%。从表 1可以看出，前4位主要国家的近3年专利申请量占该国专利总量比，仅日本不足7%，低于按照时间段划分平均水平(8.3%)，其余3国均表现出较高的水平，其中中国的表现尤为明显，近3年专利申请量占该国专利申请总量比达到60%，在一定程度上讲，中国制药领域生物反应器技术的发展最为快速，美国次之，德国紧随其后。

根据样本数据中专利权人信息数据，拥有生物反应器专利数量最多的前10位专利权人如表 2所示。从整体上看，专利拥有量最大的专利权人专利量仅占样本数据专利总量的1.64%，前10位企业占样本专利总量仅为7.9%，专利格局呈现发散态势，专利集中度比较低。从前10位企业所属国家看，主要集中在美国、日本。其中美国4家，占总量的40%；日本4家，占总量的40%；中国和德国各1家，分别占10%。从企业拥有专利数量上看，其中德国Sartorius Stedim Biotech Gmbh(赛多利斯公司)拥有专利数量最多，达到13 件；日本Konica Minolta MG KK(柯尼卡美能达)次之，拥有7件；中国Dalian Gelan Qingshui Environment(大连格兰清水环境工程有限公司，制药废水生物反应器处理企业)拥有专利5件，位于第6位。

运行CiteSpace III，对制药领域生物反应器的专利作者、机构运用社会网络分析方法分析，时间节点1979~2015年，Time Scaling 值为4，阈值设置为TOP 50%，构建网络关系图谱( 图 3) ，其中网络连线代表机构之间的合作关系，连线的粗细代表合作的强度，密度代表网络中各点之间联系的紧密程度。该网络中共有节点361个，连线473条，密度为0.007 3，从图谱中可以看到，图谱的密度数值明显偏度，图谱之间的联系比较松散，基本呈现一个个小的单元个体，较大的单元包括以 Invalid为代表的生物反应器流速控制专利合作网络，以及以Y.Zhang为代表的膜生物反应器合作网络，并且各个小的合作单元之间看不到明显的连线，进一步说明各个小单元之间合作不畅，间接反映出专利之间原创性比较高，专利之间的技术壁垒高。 3 制药领域生物反应器技术热点、前沿识别及趋势分析 3.1 制药领域生物反应器技术的研究领域

为科技研发人员和企业提供一个清晰地研发思路，更好地布局研发，对制药领域生物反应器的研发重点领域进行研究。以样本数据中专利所属的国际专利分类号进行统计计量(表 3)，按照分类号对应专利数量多少进行排序，前10项中主要包含C12M(酶学或微生物学装置)、C12N(微生物或酶；其组合物)、C02F(水、废水、污水或污泥的处理)和C12Q(包含酶或微生物的测定或检验方法)4个方面，其中C12M所占比例最高，C12N所占比例次之，4项合计占到了专利总量的76.7%。

图 3 制药领域生物反应器技术专利作者机构分析图 Fig. 3 The author and institution analysis of patent in the pharmaceutical field

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德温特手工代码由德温特创新索引专利数据库标引人员分配给专利，用于表示某项发明的技术创新点及其应用的专用代码，按分层结构排列,具有类似于文献中“关键词”的功能^[6]，其分类更准确，解释更具体，对技术分类研究更有指导意义。目前，已经有学者开展德温特手工代码的研究，用于分析不同领域的专利发展态势，如韩震等^[7]、沈君等^[8]、孟晓非等^[9]。在前述国际专利分类研究的基础之上，为了更近一步把握生物反应器技术的热点领域，选择德温特手工代码对制药领域生物反应器的热点技术领域分布进行分析。在CiteSpace III中，分析的时间间隔设为4 年，主题词来源选择标题、摘要，类型选择突现词( burst) ，将网络节点选择为“Category”，其他都按默认选择对792 篇专利进行共现分析，绘制出分析可视化结果图( 图 4) 。图 4中有233个网络节点，691条节点间的连线。

图 4 德温特手工代码网络图谱 Fig. 4 Derent manual code network chart

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结合图 4和CiteSpaceIII的数据(图中节点的大小代表了词频的大小)，词频高低与该领域研究和发展动向呈正相关，词频越高，其代表性越强，本研究重点分析了排名前10位的高频次节点。其中D05-A03[fermentation apparatus(general),含义为发酵设备]的节点最大，即出现频次最高，146次，它所代表的是微生物发酵领域。紧随其后的热点词是D05-H08 (cell or tissue culture,含义为细胞或组织培养)，出现频次137次，它所代表的是细胞和组织工程领域，D05-H09 [testing and detection(exc.bacteria,fungi,viruses)含义为检验检测]，出现频次居于第三，121次，它所代表的是生物反应器的检验检测领域。A12-W11L[(immobilised) enzyems or microorganisms,microbiology (polymer use)，含义为(固定)酶或微生物、微生物学(聚合物的使用)]和B04-F01[cell,microorganisms,transformants,hosts,cell lines,tissue(general)，含义为细胞、微生物、转化、宿主细胞、组织]均为106次，涉及生物反应器的细胞、酶等的固定，以及细胞、宿主细胞的培养。 还有一些其他的热点技术领域，包括B11-C06 [containers,packing,preserving apparatus,storage tanks,transporting apparatus(general)，含义为容器、包装、保鲜设备、储罐、输送设备]，频次102次；B04-C03[polymers (general)，含义为聚合物]，频次82次；B12-K04 [diagnosis and testing (general)，含义为诊断和检测]，频次81次；D05-H02 (culture apparatus，含义为培养设备)，频次81次；B04-F02[mammal(including human)，含义为哺乳动物]，频次71次。

一般认为，研究前沿是科学研究中最先进、最新、最有发展潜力的研究主题或研究领域，CiteSpaceIII通过高突现率(burst)值来实现前沿技术领域的探测。在图 4的基础上，选择突现词检测，抽取10个高频突现词，根据CiteSpaceIII数据挖掘，整理每个手工代码的突现年份，如表 4 所示。然后按照每个手工代码的突现年份进行整理归类并结合必要的专利引用文献回溯，总结出制药领域生物反应器技术研究前沿领域的变化与更迭。从整体上讲大致可以分为三个阶段：阶段一，1963~2007年，以B11-A为代表，主要是传统的基于微生物的发酵设备的开发与研究，主要服务于以微生物合成前体或原料药的生产与研发，以D05-H08为代表，细胞组织培养进入研究范围，主要服务于生物抗体药和疫苗。阶段二，2007~2011年，主要涉及两个方面：一方面以B11-C06、D04-A01、D04-A01J等为代表，侧重于生物反应器外围技术的优化，主要是上、下游关联设备和相应的耗材，如水质检测、纯化工艺；另一方面是以B12-K04e为代表，主要是基于生物反应器的各种相关检测技术的发展。阶段三，2011年至今，主要是生物反应器工艺、设备的再优化，以B11-A04、D05-A03为代表发酵设备的优化，同时随着对环境的要求越来越高，以D04-A03为代表的制药行业废水处理反应器的研发与优化日益受到关注。

为了便于观察，通过CiteSpaceIII绘制相应的时区图，从图 5中可以看出，B11-C06位于1995~1999年、B11-A04位于2011~2015年、D04-A01位于2011~2015年等，基本上与上述突现词分析相吻合。

图 5 1979~2015年德温特手工代码时区图 Fig. 5 1979~2015 Derent manual code time zone chart

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本研究通过德温特创新索引专利数据库中制药领域生物反应器技术专利计量和基于该数据库的手工代码共现分析，对制药领域生物反应器技术发展的专利进行了分析，得出如下结论。

第一，制药领域生物反应器技术已经处于快速发展的阶段，2008年以后每年基本上保持50件以上的增量(图 1)，整体上制药领域生物反应器技术在专利的数量上保持以美国、日本、德国等发达国家为主导的格局，从近几年专利活跃度变化上看，中国作为一个新兴的研究力量，发展速率相对较快。

第二，制药领域生物反应器技术发展态势比较分散，主要反映在专利权人拥有专利数量并没有显示出集聚优势，Sartorius Stedim Biotech Gmbh(赛多利斯公司)拥有数量最多，达到13 件，也仅为样本数据的1.64%(表 2)，但最高高专利数量地域与高专利拥有量专利权人所属地域相吻合。例如，美国和日本是专利拥有量较高的国家，同时也是排名前10专利权人所属国家中最多的两个国家(图 2、表 2)。研究进一步发现，发明人、机构之间的合作脉络呈现出散在的小单元合作网络，网络之间的合作十分松散，没有形成清晰的以某个技术为基础的主干合作网络，进一步反映出，制药领域生物反应器技术的技术壁垒比较高，技术扩散转移程度低，合作相对匮乏。

第三，从国际专利分类统计结果看，目前制药领域生物反应器技术发展领域主要集中在微生物领域、细胞和组织工程领域，以及服务于二者的检验检测技术三大领域。进一步通过德温特手工代码贡献网络与词频分析，微生物领域主要集中在发酵领域，(固定)酶或微生物，微生物学(聚合物的使用)；细胞和组织工程领域主要是细胞和组织培养，细胞、宿主细胞的培养；检验检测技术主要是涵盖生物反应器的检验检测领域。

第四，通过对生物反应器的研发前沿的分析，目前生物反应器技术已经从生物反应器的发明、生物反应器工艺优化阶段进入到生物反应器的二次工艺的优化阶段，最大的限度克服现存生物反应器的技术问题，以适应当前制药领域的生产质量要求，并伴随着对制药生产引发的环境问题的重视，以绿色生产为代表的医药废水生物反应器处理技术开始兴起。

鉴于当前我国生物医药产业快速发展的态势，以及生物反应器技术作为核心生物医药工艺的重要性，应该在国家产业层面上高度重视、鼓励建立产业共性技术与平台，瞄准工艺过程中的关键环节，引导科技资源进行重点突破；在高校层面，应瞄准产业发展的前沿，做好面向应用的产业基础研究，抢占产业发展的高点；在企业层面，应加强行业的产学研合作及与国外机构的合作，延揽产业的核心技术研发人才，并积极构筑企业自有知识产权体系，夯实核心专利储备，提升企业的自主竞争力。