自1986年第一个治疗性单克隆抗体药物Muromonab CD3经FDA批准上市^[1]，抗体药物在临床恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥等重大疾病中取得了快速发展^[2]，引领了第二次生物医药产品浪潮 ^[3]。截至2014年底，全球已有48个抗体类药物上市，超过350 个单抗类药物处于临床研究阶段^[2]，其中处于III期临床阶段的有39个创新型单抗药物^[4]。目前，全球单抗药物年销售额超过600亿美元，占全球药品销售额的20%,在生物医药市场的份额超过40%,据预测，到2020年，全球生物药物将占全部药品市场的35％以上^[5]。

早在20 世纪80年代初，我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆抗体的研制工作，直到1999年，我国第一个国产单抗药物注射用抗人T细胞CD3单抗被批准上市，我国的抗体药物才进入起步阶段^[6]。与发达国家相比，我国抗体药物的研发和产业化主要表现为核心技术、人才队伍、产学研、工艺水平和投资规模等方面的差距。近年来，中国抗体领域的发展受到世界越来越多的关注和重视，单抗药物研发已经被列入国家重点公关项目。

本文将从我国抗体药物已上市情况、注册及审批情况、重点研发企业、产业化现状、市场发展现状及趋势等方面对中国抗体药物的现状及发展前景做一综述。

我国当前正处在抗体药物快速发展的起步阶段，截至2015 年6 月，共批准22个抗体类药物上市，其中国内自主研发抗体药物10 种(表 1)，进口抗体类药物12 种(表 2)China Food and Drug Administration. http://app1.sfda.gov.cn/. Center for Drug Evaluation,CFDA. http://www.cde.org.cn.^{[2, 7]}。可以看出2013年全球销售排名前十位处方药中的6 个抗体类药物在我国均已上市，分别是Humira、Remicade、Rituxan、Enbrel、Avastin 和Herceptin。对已上市品种进行调查分析，我国已上市产品主要存在以下几方面特点。

目前抗体药物主要用于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥。我国自主研发的9个单抗药物中，其中3个用于恶性肿瘤，4个用于自身免疫性疾病，2个用于器官移植排斥，进口产品也主要是用于上述几个适应症。

目前我国已批准用于临床的抗体药物中主要集中在肿瘤坏死因子α(TNFα)、血管内皮生长因子(VEGF)、CD20、表皮生长因子受体(EGFR)这4个靶点。

为了降低单抗药物的免疫原性并提高疗效，单抗药物从最初的全鼠源逐渐向人源发展，截止2014年底上市的48个单抗药物中，人源化和全人源单抗有33个，而在我国自主研发的单抗药物，仅2个为人源化改型单抗，其他都是鼠源、嵌合单抗。由此也表明我国在人源化技术上相对落后。

从数量来看，进口单抗药物远多于国内自主研发单抗药物。从市场销售额看，进口单抗药物市场销售远大于自主研发单抗药物，并且都来自于国内主要高端医院市场。国内样本医院调查研究中发现^{[8, 9]}，2011~2014年国内抗肿瘤药物中有3个抗体药物先后跻身销售排名前十名，分别为罗氏公司的利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及贝伐珠单抗，尤其在北京、上海、广州等高端医院市场中，进口抗体药物处方份额近几年一直维持在50％以上。国内自主研发单抗药物销售主要以泰欣生和益赛普为主，其余上市的单抗药物盈利能力小，市场状况一般。泰欣生近几年的销售额维持在3亿元左右，适应症为鼻咽癌，益赛普近几年市场销售额保持在9亿元，主要适应症为类风湿性关节炎^[6]。

截至2015年6月，提交CFDA注册申请的条目超过450条，其中2011年以来提交新药注册申请的条目有102条，涉及的抗体药物有89个,其中3个为上市申请。

从数量上来看，单抗药物发展势头不错，但是仍然存在创新研究欠缺的问题，目前国内几乎所有的抗体药物，包括已经上市的和正在研发的，都属于生物仿制药，真正的新药研发相对匮乏。值得注意的是，目前国内制药企业、生物公司对生物仿制药的研发均高度集中在为数不多的几个大药、大适应症，但是从适应症、靶点、分子结构等方面分析，主要特点如下：(1)从适应症上分析：仍然主要集中在肿瘤、自身免疫性疾病这两大疾病；(2)从靶标上分析：仍然主要集中在TNFα、VEGF、EGFR、HER2、CD20等，其中：TNFα(20)、VEGF(16)、HER2(11)、EGFR(10)、 CD20(11)、PD-1(1)、IgE(1)、RANKL(2)、CD52(1)、H7N9(1)、DR5(1)。与国外相比，这些靶标相对陈旧，对于一些热点靶标(如cMet、PD1/PDL1、IL-5、IL-6、IL-17、PCSK-9)的研发相对较少或尚未出现；(3)从分子结构上分析：上述89体类药物中，其中全人源和人源化单抗已超过50%，表明我国人源化技术已有一定的进步；(4)涉及企业已超过46家。

从数量来看单抗药物研发势头不错，但是随着CFDA审批政策从严，审批速度放缓以后，申请和获得批件企业相对减少。2012年至今三年多时间，仅有两个国产单抗药物上市，分别为成都康弘的抗血管内皮生长因子-抗体融合蛋白(治疗湿性年龄相关性黄斑变性)和浙江海正药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(治疗类风湿性关节炎)；仅有注射用人源化抗VEGF单克隆抗体(江苏先声药业)获得临床批件。

自2005年以来，我国在抗体药物研发及下游生产能力方面已获得长足进步，尤其是随着多种原研药专利的临近到期，加之国家政策的引导和支持，抗体药物研发公司如雨后春笋般涌现。 据不完全统计，国内从事抗体药物研发的公司已逾200家，研发投入也在不断加大。其中走在前列的公司当属上海的中信国健及北京的百泰药业，两者均已有抗体类药物获CFDA批准在国内上市。其他涉及抗体药物研发领域的公司几乎涵盖国内较有规模的制药企业，比如华北制药、齐鲁制药、哈药集团、恒瑞制药、先声药业、丽珠集团、复星医药、 双鹭药业、海正药业、独一味、沃森生物、张江生物等。

中信国健是国内抗体药物公司的领跑者，拥有国内领先的抗体药物研发和产业化平台。截止到目前，该公司已获得CFDA批准上市的抗体类药物有两个，一个是益赛普(Enbrel仿制药)，另一个是健尼哌(抗CD25人源化单克隆抗体)。前者已经实现年销售额超过9亿元人民币，目前在研的有十几个单抗药物。目前，该公司的产业化规模也是国内最大的，据公开信息，该公司3条750升、2条3 000升真核细胞培养生产线已通过国家GMP认证(符合欧盟标准)，同时已经建设完成6条符合欧盟标准的5 000升生产线^①，目前已经进入生产验证阶段。

①上海中信国健网站,http://www.cpgj-pharm.com/.

百泰生物以研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体和疫苗为主营方向。百泰成功开发了我国第一个人源化单抗药物，泰欣生尼妥珠单抗。该药物于2005年4月获得CFDA颁发的治疗用生物制品Ⅰ类新药证书，填补了我国人源化单抗药物的空白，产品于2008年4月正式上市。该公司目前在研的抗体产品包括抗CD6抗体等。抗CD6抗体主要用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。据相关报道，在产业化方面，百泰药业自主设计建造了我国第一条全自动大规模哺乳动物细胞灌流培养系统，规模达2500升。目前，百泰药业正在建设4000升细胞培养生产线^[10]。

在抗体药物产业化方面，我国已经建立了涵盖中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 等多种工程细胞的大规模培养工艺，突破了高表达载体的构建与优化，高通量细胞培养筛选系统，无血清培养基等关键技术瓶颈。在大规模细胞培养条件下，抗体表达水平有了突破性进展，表达水平从每升0. 5g 以下上升到了1 g左右；在反应器规模上，从单反应器体积500 L以下上升到了1 000~3 000 L，最高达到5 000 L，突破了生产规模的瓶颈，目前已初步实现了抗体药物从基础研究到产业化生产的跨越^[2]。但是同国外相比，仍然存在很大差距(表 3)。

细胞培养规模普遍在200L以下，生物反应器规模超过1 000L的厂家仅有7家，整个行业产能小于120公斤，占全球产能不到2%，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在探索阶段。中信国键、百泰药业、美诺生物等企业已经建成了3 000升以上规模水平的产业化生产技术平台，而国外单抗生产工业应用均在5 000～10 000L，大型制药企业甚至可达15 000L，基因泰克扩建后生物反应器更是达到了60万升。

在细胞表达水平方面，国际上抗体表达水平的标准要求在1~5g/L，但国内大多企业真核细胞表达量为1g/L以内，而国际上普遍已达到4g/L以上，其中，雅培公司的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达量高达6. 1g/L。

下游技术的纯化成本占到了50％以上。抗体药物临床使用量的提升对产品纯度要求就越高，当然对产品性价比的要求也是每个企业不容忽视的关键点。细胞表达量由100mg/L提升到1g/L，纯化成本就可以减少25％以上。国外大规模生产主要采用模拟移动床色谱、双水相萃取和膜色谱等方法来纯化单抗。模拟移动床色谱应用最广、发展最快；双水相萃取体系操作条件温和，分离时间短，只需1～2分钟，蛋白不易失活；膜色谱分离效率高，易于放大，操作条件温和^{[11, 12]}。国内由于色谱操作处理能力受限，同一批细胞培养出来的抗体只能通过不断的循环加工处理来完成^{[13, 14]}。

抗体质量检测标准体系与其他药物检测方法体系大不相同。该标准的建立和验证是药物能否最终进入生产流通环节的关键步骤。我国目前抗体药质量标准参考生物制品来进行确定检测标准，高通量、大规模单抗筛选检测技术处于初步阶段，制定符合国际标准的抗体质量检测体系还需要经过一段不短的探索学习过程。

单抗药物全球年销售额从1997年的3亿美元飙升到2012年的663亿美元，涨了200多倍，年均复合增长率平均超过30％。更有专业人士预测2015年将超1 000亿美元。而且国际上单抗药物市场发展有以下几个显著特点：抗肿瘤产品占单抗药物产业主体地位；抗关节炎、炎症性疾病和免疫系统性疾病的单抗市场增长迅速；单抗药物市场帕累托规律表现明显，从2006年开始，五大单抗药物销售占整个抗体药物市场的50％以上，至2014年底，阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗以及曲妥珠单抗这些销售排名前5位的单抗品种，为整个抗体药物市场贡献份额达八成以上。

在我国，单抗药物市场正处于初级阶段，起步晚，但发展迅速。2008年，我国单抗药物包括诊断性和治疗性单抗销售额约为1亿元。2010年，国内真正意义上的单抗销售仅5个，销售额为7亿元，2011年国内达到15亿元，年复合增长率达到50％以上，同比增长率高于国际单抗市场。现今，国内单抗药物市场占生物药品市场不足5％，而国外已达到30％以上，远低于全球平均水平^[6]。国际上单抗药物在抗肿瘤治疗市场已经位列第一，而国内目前抗肿瘤药物市场份额占据最大的仍是传统的小分子药物，但是单抗药物市场份额增速明显。

综上所述，我们可以看到，国内单抗药物存在以下几个市场特点：(1) 市场增长率高 我国单抗药物市场处于初级阶段，起步较晚。目前我国的单抗药物市场规模较小，上市的单抗药物品种虽不多，但是增长率高，自2006年以来均以50％以上的速度递增。甚至有人预测，到2015年，国内的抗体药物市场规模将达到250亿元以上，增长潜力巨大。

(2) 产业集群化逐步形成 近十几年，在北京、上海、西安以及武汉等地逐步形成了单抗药物的产业化基地，形成网状分布格局。各基地各有特色，侧重点不同，单抗研发应用中能达到优势互补。在北京的典型代表有百泰生物，北京还有致力于单抗中上游技术平台建设的“863”抗体工程基地，单抗生产平台搭建已初具规模。在上海的典型代表有中信国健药业、上海美恩生物。上海张江于2011年由国家发改委正式批准，已经组建抗体药物国家工程研究中心，由中信国健牵头；在西安的典型代表有第四军医大和成都华神集团。2010年5月，总投资5亿元的单抗研制基地在江苏无锡启动，是世界上最大的单抗工程基地，致力于诊断治疗性单抗的研发和下游产品生产线的建立，也意味着我国单抗产业化进入新的阶段。

(3) 政策支持力度大 近年来，中国单克隆抗体领域的发展受到世界越来越多的关注和重视，抗体药物在中国市场保持了50%的平均增长率，单抗药物研发已经列入国家重点公关项目。在包括国家“重大新药创制计划”、“国家863”计划等科技计划的持续支持下，我国抗体药物领域取得了长足的发展，出现了一些具有较高创新水平的单克隆药物品种。2012 年国务院发布的“十二五”国家战略性新兴产业发展规划提出: 加快构建具有国际先进水平的现代生物产业体系，产业规模年增速20% 以上。国家计划“十二五”期间向生物医药产业的重大新药研发和创制领域专项资金在400 亿元左右，比“十一五”期间翻了一番多，这将对创新抗体药物等生物技术药物的产业化进程起重要推动作用。

依据上述特点，对我国单抗药物发展提出以下建议：FDA已批准上市的抗体药物中，已有约1/4的品种在中国进口上市，且我国在研产品多为仿制药，加之全球前6 大单抗药物专利到2020 年均将到期，国内外都掀起了生物类似药研发热潮，CFDA已于2015年2月发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，研发生物类似药可以极大地缩短企业研发抗体产品的时间和成本，对于初入抗体药物行业的国内企业也是一个绝佳的机会。同时，我们也应看到，从国家科研方向和政策引导层面，应对生物类似药研发热潮引起足够的重视，防止因市场饱和而引起恶性竞争的局面，以及研发投入的重复浪费；另外，全球性知名药企目前纷纷投入巨资研发新的抗体药物，对于抗体药物的CMO代加工将在中国、印度等国家进行，整个抗体药物CMO代加工服务产值每年将达到数十亿美元规模，加之我国抗体药物产业集群已逐步形成，国内兼具单抗研发能力和大规模生产能力的医药企业将有机会给外企提供抗体药物CMO服务的产业机会；从制药企业层面，生物药的研发是一个相当漫长和复杂的过程，需要企业从战略方向、具体选题/产品、临床研发、监管机构申报，到最后进入市场，造福病患，有一个全面而完整的考虑和长远的方针计划。