肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）又称流行性出血热，是一种由汉坦病毒（HV）引起，主要传染源为啮齿类动物的自然疫源性疾病，以发热、出血和肾脏损害为主要症状^[1]。该疾病广泛流行于世界各国，中国是受危害最严重的国家之一，全球每年约90%的HFRS病例报道自中国^[2]，是我国一种重要的媒介传染病和重点防治的乙类传染病。根据宿主动物和病毒不同，HFRS可以分为家鼠型和野鼠型。家鼠型HFRS的宿主以褐家鼠（Rattus norvegicus）为主，而野鼠型的宿主以黑线姬鼠（Apodemus agrarius）为主，病原体均为HV。两种类型的HFRS的流行特点呈现不同的季节动态，其中野鼠型主要流行于秋、冬季，而家鼠型则主要流行于春、夏季。

辽宁省是我国HFRS的主要流行省份之一，从1957年在辽宁省发现的第1例病例起，其下辖的14个地市每年都有新的HFRS病例发生，2013-2015年的HFRS发病率分别位列全国的第2、3、3位，是我国HFRS疫情严重的地区之一。由于不同疫源地的因素和宿主动物的构成不同，辽宁省不同地区HFRS的型别构成也不同，如葫芦岛市以春季流行的家鼠型为主，丹东市以秋、冬季流行的野鼠型为主，而沈阳市则为混合型。其中2005-2017年辽宁省葫芦岛和丹东市报告的HFRS病例约占辽宁省同期HFRS总发病例数的28%左右，但近年来其发病例数持续增长，值得引起重视^[3]。

在全球气候变化的大背景下，气候变化对传染病流行的影响备受关注，其中温度变化对健康的作用成为研究热点。近年来的研究表明，气象条件如温度、湿度、降雨量等通过作用于啮齿类动物的生长繁殖、病毒的复制率以及人类的活动对HFRS的发病产生影响^[4-7]，而气象因素通常对传染病发病的影响具有一定的滞后性，即产生的影响效应可能表现在暴露的一段时间之后^[8-9]，张美霞等^[10]采用分布滞后非线性模型（distributed lag non-linear model，DLNM）将贵州省温度对流行性乙型脑炎的影响及滞后效应进行了分析，认为低温和高温对死亡率的影响效应和滞后时间不同。同时研究暴露因素的滞后效应和暴露-反应关系，因其特有的优势并被广泛应用于环境对健康影响的研究中。本研究选取辽宁省葫芦岛和丹东市2种不同的HFRS流行特点的地区，收集2005-2017年两市HFRS发病资料以及同期气象资料数据分析气温对HFRS发病的影响及其滞后效应。

2005年1月至2017年12月葫芦岛和丹东市HFRS周发病数据来源于全国传染病报告信息管理系统。气象数据从国家气象科学数据共享服务平台（http://data.cma.cn/）下载研究区域内气象站研究时段内每日气象数据，包括日照时间、平均相对湿度、平均地表气温、日最高气温、日最低气温、日平均气温、20-20时累计降雨量、平均本站气压等变量，并以周为单位整理气象数据。

对分周整理的HFRS疫情数据、气象变量数据的平均值、四分位数、标准差、最小值和最大值等进行描述性分析，对每周HFRS发病例数制作时间序列图，对发病数据与气象变量之间的相关性进行Spearman相关性分析。既往研究表明每日HFRS发病例数为计数资料且为小概率事件，服从泊松分布，为了校正平均值与标准差的差异，本研究选用类泊松分布（quasi-Poisson distribute），因此模型中以周HFRS发病数为因变量，对发病数据和气象数据分别建立交叉基，将周平均气温以交叉基的形式纳入模型，同时控制相对湿度、降雨量、长期趋势等混杂因素的影响，建立的公式为：

式中，Yt代表第t周的HFRS发病例数；α表示公式截距；β为温度交叉基的系数；T_t.l为平均气温与滞后周数经过交叉基转化得到的矩阵；l为滞后周数；NS为自然立方样条函数；Relative humidity为第t周的平均相对湿度；Precipitation为第t周的周总降雨量；Week为该周在当年的周数，是表示长期趋势的时间变量。本文选取最大滞后时间为12周，以周平均气温的中位数（P50）作为参考值，计算不同气温、不同滞后时间的相对危险度（relative risk，RR）值。

采用R3.4.3软件的“dlnm”和“splines”等R软件包建立周平均温度的交叉基函数，将交叉基纳入广义线性模型，并不断调整公式中各变量的自由度，进行敏感性分析，以赤池信息准则（akaike information criterion，AIC）值最小确定最优模型。绘制温度变量在不同滞后时间的RR等值曲线图，明确不同温度下的滞后效应及其持续时间。以周平均气温的中位数为参照，分别计算温度的第5百分位数（P5）、第25百分位数（P25）、第75百分位数（P75）、第95百分位数（P95）对应气温与HFRS发病数的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2005年1月1日至2017年12月31日，葫芦岛和丹东市分别报告HFRS 3 340和1 422例，平均每周报告病例4.92和2.09例，中位数分别是4.00和1.00例（表 1）。

表 1 2005-2017年丹东和葫芦岛市气象因子及HFRS周发病例数 Table 1 The meteorological factors and the number of weekly HFRS cases in Dandong and Huludao during 2005-2017

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每年的周HFRS病例数呈显著的季节性分布，丹东市HFRS病例主要发生在秋、冬季，大多数病例发生在每年的第40周至次年第3周之间，而葫芦岛市HFRS病例主要发生在春季，集中在每年的第6~20周，而秋、冬季的小高峰在第47~52周之间，两地病例及同期气象因素呈现不同的时间分布特点，见图 1。

图 1 2005-2017年丹东和葫芦岛市HFRS病例与气象因素的时间序列 Figure 1 Time series of HFRS cases and meteorological factors in Dandong and Huludao, 2005-2017

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Spearman相关分析结果显示，丹东和葫芦岛市周HFRS发病数与周平均相对湿度、周平均气温、周总降雨量均为负相关（P＜0.05），见表 2。

表 2 丹东和葫芦岛市2005-2017年HFRS病例数与气象因子之间的相关性分析 Table 2 Correlation between the number of HFRS cases and meteorological factors in Dandong and Huludao, 2005-2017

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丹东市周平均气温的P5、P25、P75、P95分别为-8.30、-1.05、19.92和25.23 ℃，这4个不同温度分别对应每年的第52周、48周、25周、31周左右，对HFRS发病的滞后效应不同，从发病时间上来看，较高气温（19.92和25.33 ℃）在lag8时RR＞1，表明其危害效应在8周后开始出现；而较低气温（-8.30 ℃）在lag6左右时RR最大，进入发病高峰，见图 2。

图 2 不同滞后周数下不同温度对丹东市HFRS的影响 Figure 2 Effect of different temperatures on the incidence of HFRS at different weeks in Dandong

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葫芦岛市周平均气温的P5、P25、P75、P95分别为-8.78、-1.89、20.54和24.61 ℃，这4个不同温度分别对应每年的第1周、9周、27周、33周，其滞后效应不同，从发病时间上来看，较低温度（-8.78和-1.89 ℃）在lag4左右时达到最大，随后缓慢下降，表示此温度主要作用于春季高峰；而较高温度（20.54和24.61 ℃）在滞后时间为0~12周之间时表现为缓慢上升，见图 3。

图 3 不同滞后周数下不同温度对葫芦岛市HFRS的影响 Figure 3 Effect of different temperatures on the incidence of HFRS at different weeks in Huludao

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丹东及葫芦岛市低温（P5、P25）对当地HFRS发病的影响相似，均表现为在滞后4周左右RR达到最大，到滞后9周左右发病风险降低。而高温（P75、P95）在2个城市的影响不同，高温对丹东市HFRS发病的效应在lag9时开始表现为危害效应，而葫芦岛市在高温的当周就表现出危害效应，可持续至高温发生后的第12周，见图 2~4。

注：RR.相对危险度 图 4 葫芦岛市不同滞后时间的周平均气温对HFRS发病相对危险度值的等高线图 Figure 4 The contour plot of relative risk of HFRS incidence at weekly mean temperature at different lag times in Huludao

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温度在滞后4周和12周时对丹东市HFRS的作用表现不同，在滞后4周时，随温度的升高，累积相对危险度（cumulative relative risk，CRR）与温度之间为负相关关系，即随温度的升高，CRR减少，表明低温在此时的影响更加强烈；在滞后12周时二者为正相关关系，表明此时温度对HFRS发病的效应为正相关。而葫芦岛市温度滞后4周时，CRR随温度的增加呈先增加后减少的趋势，并在-5 ℃左右时达到最大；在滞后12周时CRR随温度的升高而增大，表明低温较高温的滞后效应更为即时，见图 5。

注：A、B.分别为丹东市温度滞后时间为4和12周时对应HFRS发病的累积相对危险度；C、D.分别为葫芦岛市温度滞后时间为4和12周时对应HFRS发病的累积相对危险度 图 5 丹东及葫芦岛市温度分别在滞后4和12周时对HFRS发病风险的剂量反应关系 Figure 5 Dose-response relationship of the temperature in Dandong and Huludao with the risk of HFRS at 4 and 12 weeks

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本研究结果提示，低温（P5）对2个城市HFRS发病影响均在滞后4周左右时达到最大，丹东市滞后4周时CRR值为3.51（95%CI：1.83~14.87），葫芦岛市为1.54（95%CI：1.33~3.76）。高温（P95）对2个城市的发病影响在滞后12周最大，丹东和葫芦岛市的CRR值分别为0.02（95%CI：0.00~0.38）和4.03（95%CI：1.89~18.31），见图 5和表 3。

表 3 2005-2017年丹东和葫芦岛市不同滞后周长温度每变化1 ℃ HFRS发病的累计相对危险度及95%CI Table 3 Cumulative relative risk and 95% confidence interval of HFRS for every 1 ℃ change in temperature at different weeks of lag in Dandong and Huludao, 2005-2017

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气象因素可通过影响病原体生长繁殖的时间周期、人群的社会行为以及传播媒介的生长繁殖速度等方式影响传染病的发生，而气象因素对HFRS的影响为非线性且存在滞后效应，本研究应用DLNM综合研究滞后效应和非线性关系，利用研究区域2005-2017年间的HFRS疫情和气象数据分析了周平均气温对HFRS发病的影响。

在本研究中，丹东和葫芦岛市研究时段内HFRS病例的发病人群均主要为青壮年男性（平均年龄分别为47.6和43.1岁），高危职业为农民，分别占全部病例的68%和65%，与其他文献的报道一致^{[1, 3, 11-12]}，这可能是因为青壮年是农村的主要劳动力，与病原体有更多的接触机会，因此更容易受到感染。HFRS发病风险与周平均气温、周平均相对湿度、周总降雨量之间均呈负相关，此结果与既往研究结果一致^[11-13]。此外，2个城市低温对疫情的影响在滞后4周时效应均达到最大，而高温对疫情的影响滞后时间较长。研究证明，适宜的温度下病毒的复制率高，而农民秋收时一方面给鼠类提供了充足的食物来源，鼠类加速繁殖，另一方面增加了鼠类与人类的接触机会，因此引起HFRS病例的秋、冬季发病高峰。但以家鼠型为主的鼠类由于其主要活动范围在室内，相对受外界温度的影响较小，而受人类日常活动的影响较大，因此高温对葫芦岛市HFRS病例的影响表现为一直存在并持续至12周。此外，以家鼠型为主的春季高峰可能一方面与人们的春季播种，鼠类的食物充足有关；另一方面与春季温度相对适宜病毒的复制有关。本研究显示，低温对2个城市的HFRS的效应表现为高风险，可能是因为当气温＜0 ℃，室外环境几乎无宿主食物，鼠类大量迁入人类的居住环境或者减少在室外的活动时间，从而大大增加了人类暴露于鼠类携带HFRS病毒的机会。

既往温度对HFRS滞后关系的研究也得到与本研究类似的结果，许勤勤等^[14]对青岛市温度与HFRS的剂量反应关系的研究结果表明，日平均气温对HFRS的影响存在滞后影响，其与发病风险之间为“W”形，日平均气温处于最低时，HFRS的发病风险最大，CRR为5.71（95%CI：1.74~18.76）。李月等^[15]对安徽省亳州市疟疾发病与气象因素关系的研究发现，随滞后时间的增加，疟疾发病的RR值呈先增加后减少的趋势，当滞后时间为4周时，疟疾发病的RR值最大为2.38（95%CI：1.60~3.56）。

本研究存在一定的局限，如模型中未考虑空气污染暴露、人口流动等混杂因素的影响，空气污染与气温之间可能存在一定的交互作用，因此可能造成研究结果的偏差。另一方面，本研究使用的气象因素资料来源于2个城市的某一个气象监测站数据，无法获得更精确的人群温度的暴露数据，所以可能造成暴露测量误差。

综上所述，本研究发现高温和低温对HFRS发生的影响不同，低温对HFRS的效应更加明显，因此，即时关注天气预报，在温度较低时，提醒敏感人群注意鼠类向室内的迁徙，做好室内防鼠、灭鼠措施，有助于当地HFRS的防控。本研究为更好的理解气温对HFRS的流行影响，病例发生不同滞后时间的影响作用提供了理论依据，随着全球气候变化的影响，建立基于温度适宜的HFRS等媒介传染病的预警系统，对敏感人群加强健康教育，对于控制HFRS的流行尤其重要。