卫生用农药可让人们免受蚊虫等媒介生物骚扰，减少人群罹患媒介生物传染病，但如使用不当也会影响人体健康和生态环境。在《农药管理条例》实施下，风险评估管理将全面启航。随着经济贸易和交通快速发展、全球和城市化推进、气候变暖等，使媒介生物传染疾病面临新挑战。近年来登革热等媒介生物传播疾病不断发生^[1-2]，促使施药量增加，使用周期缩短，抗药性上升^[3-5]。媒介蚊虫抗药性的增强与世界上多种新发和再发病媒传染病的猖獗有直接关系，并成为该领域亟待解决的问题。

1957年，世界卫生组织（WHO）对昆虫抗药性定义为“昆虫具有忍受杀死正常种群大多数个体药量的能力在其群体中发展起来的现象”^{[3, 6]}。虽然关于抗性形成的学说尚无定论，但都强调农药作用方式和使用不当是影响抗药性产生和发展的关键因素。我国媒介生物抗药性调查与研究开始于20世纪60年代，2007年，中国疾病预防控制中心启动了“全国重要媒介生物抗药性监测”，并建立了网络平台，在WHO推荐使用生物测定法的指导^[7]及我国蚊虫抗药性检测方法标准的实施下^[8-9]，通过配套操作规程的建立和系列培训，促进了我国各地媒介生物抗药性监测的广泛开展，为媒介生物和登革热等疫情防控中科学合理用药起到指导作用。

白纹伊蚊（Aedes albopictus）是登革热主要传播媒介之一，我国多个省份均有分布，属于半家栖蚊虫，多孳生于居民室内外的小型积水，也可孳生在离人居稍远的树林、灌木、草丛等处。埃及伊蚊（Ae. aegypti）主要分布在云南、海南和广东省雷州半岛，与人居关系密切，属于家栖蚊虫。淡色库蚊（Culex pipiens pallens）是北方地区主要吸血骚扰蚊种，主要在傍晚活动。目前，上述蚊虫对常用拟除虫菊酯类、有机磷类等卫生用农药均有不同程度的抗性报道^[3-5]，导致防效降低。如2002年台湾省南部地区发生登革热大流行，被认为与当地埃及伊蚊对杀虫剂产生高抗性有关，导致后续防治困难^[10]，促使增加施药量和频率，对施药者和居住者的健康风险随之增大。故探讨蚊虫抗药性与健康风险评估相关性及影响，对开拓思路、探索新课题具有一定理论和实际意义。

WHO推荐的幼蚊浸渍法和成蚊接触筒法，在各国抗药性测定工作中被广泛应用。根据测定原理，可分为基于杀虫剂系列浓度的毒力回归线法和基于诊断剂量的抗药性测定方法^{[5, 11]}。其中毒力回归线测定方法，采取测定试虫在有效成分系列浓度下的死亡率、毒力回归线及半数致死浓度（LC₅₀），通过与敏感参考品系的LC₅₀相比较，得到抗性倍数（RR），来反映蚊虫群体的抗性水平。针对成蚊防控采用农药抗药性监测，WHO推荐使用成蚊实验结果^[3]，即尽量不采用幼蚊抗药性监测结果，来判断成蚊防控中抗药性情况^[12-13]。因此，本文选用WHO推荐成蚊接触筒法获得的抗药性资料，用于健康风险评估。

由于卫生用农药抗药性的产生，会增加有效控制蚊虫的用药剂量，也会增加使用频率，进而对施药者和施药范围内的居住者产生健康影响。然而，至今尚未见有关抗药性水平与健康风险评估方面的研究报道。因施药量增加会提升抗药性水平，同时也会增加健康暴露风险，由此可见，抗药性与健康暴露风险密切相关。假设它们之间存在线性关系（不排除其他暴露风险的可能性），那么采用WHO室内滞留喷洒杀虫剂通用风险评估模型，对施药者和居住者在各种场景健康风险评估的基础上，探索用其风险表征值乘以抗性倍数，推算在此抗药性下施药者（配药时经皮、施药时吸入、经皮）和居住者（成人、儿童、婴儿的经皮、经食品，幼儿除此还需增加舔手）的健康风险表征（如继续使用此产品和/或提高剂量时）。这就是抗性健康风险评估的基本原理。

根据抗药性健康风险的推断原理，确定材料选择的原则：①选择登革热媒介伊蚊及重要骚扰吸血蚊虫淡色库蚊，用成蚊抗药性监测文献数据，研究抗药性与人体健康暴露影响；②选择已取得室内滞留喷洒登记的农药，并尽可能选择WHO推荐的固体和液体剂型（可湿性粉剂/悬浮剂），只在缺项时才考虑其他剂型；③选择已批准产品含量、剂量和施药量偏高，稀释倍数偏低（且风险评估可以接受），并数据齐全，即存在风险概率相对偏高，以确保施药者和居住者的安全；④选择单制剂产品，使问题简明化。因混合制剂的各有效成分需分别进行暴露风险评估，故本次暂不评估。因外环境用产品风险评估场景相对复杂，登记产品少（约占环境用药的5%），使用剂量差异大，本文暂不评估。

此次参考WHO在2018年发布室内滞留喷洒杀虫剂通用风险评估模型^[14]，在已登记常用的4种农药、3种剂型、8种产品的初级健康风险评估基础上（表 1），探讨卫生用农药抗药性健康风险评估。

表 1 常用滞留喷洒防蚊产品使用剂量的基本数据^a Table 1 Basic data on the dosages of commonly used residual spraying mosquito control products

表选项

由于室内滞留喷洒药剂的使用时间长，健康风险评估采用暴露量（Dose）与慢性毒性实验结果推出的农药每日允许摄入量（ADI）比值^[15]，即健康风险表征（RQ），公式如下：

(1)

式中，RQ为健康风险表征，Dose为健康风险暴露量（mg/kg bw），ADI为农药每日允许摄入量（mg/kg bw）。当RQ＜1时风险可以接受，当RQ＞1时风险不可接受。

参考2018年WHO风险评估模型，采用表 1中产品数据，对施药者和居住者的各种暴露量进行健康风险评估，其RQ见表 2、3。

表 2 施药者的暴露量（配药和施药时）及健康风险表征 Table 2 Exposures and health risk characterization to the operator (mixing, loading, and application)

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表 3 居住者的暴露量和健康风险表征 Table 3 Exposures and health risk characterization to the residents

表选项

根据抗性健康风险评估原理，采用具有不同抗性水平的农药对施药者（配药和施药）和居住者（成人、儿童、幼儿、婴儿）做抗性健康风险表征（RQr），公式如下：

(2)

式中，RQr为抗性健康风险表征，RQ为健康风险表征，RR为成蚊抗性倍数。

当RQr＜1时抗性健康风险可以接受，当RQr＞1时抗性健康风险不可接受。对居住者的成人、儿童、幼儿和婴儿分别测定RQr，总体评估，如有一项RQr＞1，即风险不可接受。

通过改变推荐运行条件或施药量等措施有可能降低风险。在某些情况下，潜在毒性风险与潜在健康益处相比，需要进行健康风险评估与效益综合平衡分析。

采用施药者和居住者抗性健康风险评估公式（2），选择云南省景洪市^[6]、江苏省（不同区域）^[16]和台湾地区（不同时期/区域）^[10]的白纹伊蚊、埃及伊蚊和淡色库蚊成蚊，对常用滞留喷洒菊酯类农药的RR及其RQ，做抗性健康风险评估，其RQr见表 4~9。

表 4 媒介伊蚊抗性农药对施药者的健康风险表征 Table 4 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in vector Aedes mosquitoes to the operators

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表 5 不同区域淡色库蚊抗性农药对施药者的健康风险表征 Table 5 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in Culex pipiens pallens to the operators in different sites

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表 6 不同时期/区域埃及伊蚊抗性农药对施药者的健康风险表征 Table 6 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in Aedes aegypti to the operators in different period/sites

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表 7 媒介伊蚊抗性农药对居住者的健康风险表征 Table 7 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in vector Aedes mosquitoes to the residents

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表 8 不同区域淡色库蚊抗性农药对居住者的健康风险表征 Table 8 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in Culex pipiens pallens to the residents in different sites

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表 9 不同时期/区域埃及伊蚊抗性农药对居住者的健康风险表征 Table 9 Health risk characterization of pesticides with developed resistance in Aedes aegypti to the residents in different period/sites

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假定在个人良好防护操作和正确使用情况的初级健康风险评估基础上，通过RQr数据显示：白纹伊蚊、埃及伊蚊和淡色库蚊成蚊对多数拟除虫菊酯类产品，在低抗性倍数下，健康风险基本可接受；在高抗性倍数下（施药者＞50倍，居住者＞20倍），健康风险多数不可接受（不建议继续使用该产品或提高施药量）。一般对施药者和居民成人的抗药性风险易于接受，对婴儿、幼儿和/或儿童评估相对苛刻（有助保护弱势群体的安全，降低暴露风险隐患）。但不排除各种不确定因素的影响及生物测定方法的差异，需要多学科的交流沟通和深入研究。

影响因素分析：（1）可能与用药史和施药量关系甚大，如溴氰菊酯和氯菊酯由于使用时间长、使用量大，目前已接近整体抗性风险评估不可接受的边缘，如高雄市苓雅地区的埃及伊蚊对氯菊酯抗性已高达300倍以上。（2）与区域、施药水平和方式等环境因素影响较大，如连云港和徐州等地区菊酯类农药抗药性偏高。由此需要考虑建立有遗传学和分子生物学依据的敏感品系（参考种群）和评价标准，以提供抗性监测的准确数据，为综合防控采取有效措施。（3）施药量可能是影响抗药性的主要因素，对不同剂型（WP/SC）似乎影响不大，乳油一般不适用于滞留喷洒，但还需累积数据。（4）蚊种对抗药性的影响，如埃及伊蚊对氯菊酯（与徐尔烈结论相同）和顺式氯氰菊酯展示出高度抗药性，这也许与蚊种特性（相对活动范围较小）和用药史等有关。

探讨和启迪：（1）在农药登记时，除提交敏感试虫的实验外，建议考虑提交现场/野外种群成虫抗药性数据，以备掌握新农药抗性进展及新有效成分的交互抗性，对推荐施药量才能把控得更科学合理。在《农药登记资料要求》中要求新农药制剂等提交抗性风险评估报告，境外有的国家已有类似要求。（2）任何农药对各种靶标不是万能的，产品开发时需要考虑靶标昆虫特性和防治方法，选择最佳有效成分和剂型。鼓励开发生物农药，优化品种结构。（3）通过上述评估结果，推荐使用最低有效剂量，因为抗药性会随其施药量增加而提升。通过上述评估结果看，同时它也会随之提高健康暴露风险水平（需要考虑标准测定方法、评价水平与风险评估的关系等），如想兼顾就要找平衡点，就需要综合评价。同时考虑农药生命周期，否则会因抗性增加而缩短农药寿命。（4）加强抗性监控，精准用药，轮换使用不同作用机制的农药^[17-18]，提高农药使用效率，延缓抗药性。通过此项研究和结果有助于拓展蚊虫抗药性与健康风险评估领域的研究及影响因素的分析，推进健康风险评估管理。

加强绿色管控，推进病媒生物综合防治的三部曲：清洁、杀幼蚊、防蚊，降低风险隐患，确保施药者和居住者的健康安全。