青海省首次应用链霉素治疗腺鼠疫是在1958年，患者7 d后治愈，但具体治疗经过不详。半个世纪以来，链霉素在鼠疫患者的治疗中被广泛使用，并取得了非常好的疗效。由于链霉素的毒性反应（耳毒性和肾毒性）较大，近年来在临床上已趋于淘汰。另外在马达加斯加发现多重耐药（可耐29种抗菌药物）鼠疫菌株。因此，鼠疫预防和治疗药物的选择迫在眉睫。本研究收集青海省1959－1999年间单独应用链霉素治愈的71例鼠疫患者（其中腺鼠疫患者33例，肺鼠疫38例）资料和2004－2006年链霉素和新型抗生素联合应用治愈的12例鼠疫患者（其中腺鼠疫患者4例，肺鼠疫8例）资料进行了比较和分析，现将结果报告如下。 1 材料与方法 1.1 资料来源

青海省1969－2006年治疗鼠疫病例资料（本文以腺鼠疫和肺鼠疫患者为研究对象）。相关资料均来源于青海省地方病预防控制所内部资料和鼠疫病例数据库。 1.2 方法 1.2.1 鼠疫诊断标准

按《鼠疫诊断标准》WS 279－2008 确定病例诊断。 1.2.2 研究方法

以年龄、病型、链霉素用量、治疗时间为指标，对链霉素单独和联合环丙沙星治疗鼠疫病例的疗效进行比较和分析。 1.2.3 统计学处理

应用SPSS 10.0软件进行随机区组（无重复数）设计的双因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结 果

病例诊断依据《鼠疫诊断标准》WS 279－2008确定。按照随机区组设计原则，鼠疫病例按年代分组，进行两两比较，链霉素单独和联合环丙沙星治疗鼠疫的疗效比较结果。 2.1 链霉素单独和联合应用治疗腺鼠疫效果

我国在1959－1999年间治疗鼠疫均单独使用链霉素。1959－1979年腺鼠疫患者22例，1980－1999年11例。2000年以后治疗鼠疫采取链霉素和环丙沙星联合用药，2000－2006年腺鼠疫患者4例。表 1单独和联合应用链霉素治疗腺鼠疫的疗效中5组比较，差异有统计学意义（F＝20.775，P＝0.000；F＝8.172，P＝0.002）；3个成年组比较，在链霉素用量和治疗时间上差异均有统计学意义（F＝17.770，P＝0.000；F＝11.930，P＝0.004），表明随着年代的增加，腺鼠疫治疗的链霉素总量在增大，治疗时间在增长，但联合环丙沙星治疗腺鼠疫可以减少链霉素总量及病程。

表 1 链霉素单独和联合应用治疗腺鼠疫的疗效统计

表选项

1959－1979年肺鼠疫（包括继发和原发性肺鼠疫）患者32例，1980－1999年6例，2000－2006年8例（表 2）。2000－2006年青海省仅2004年发生1起肺鼠疫暴发流行，发病14例，6例未经治疗死亡，8例治愈。急性期均采用链霉素和环丙沙星联合用药。表 2中5组比较，在链霉素用量方面差异有统计学意义（F＝54.546，P＝0.000；），而治疗时间方面差异无统计学意义（F＝1.328，P＝0.255）；3个成年组比较，在链霉素用量方面差异有统计学意义（F＝244.734，P＝0.000），而治疗时间方面差异无统计学意义（F＝1.482，P＝0.211），提示链霉素用量未成年组和成年组均随着年代的增加而增大，平均治疗时间变化不明显。

表 2 链霉素单独和联合应用治疗肺鼠疫的疗效统计

表选项

青海省是青藏高原喜马拉雅旱獭（Marmota himalayana）鼠疫自然疫源地的重要组成部分，是我国鼠疫危害较为严重的省份。发病急、病程短、传染性强、病死率高是该地区人间鼠疫的特点，早发现、早诊断、早治疗是减少病死率，提高治愈率的关键。表 1结果显示，青海省自20世纪50年代末链霉素用于治疗鼠疫以来，随着年代的增加，链霉素用量也在不断增加，1959－1979年与1980－1999年两个不同年代相比较，未成年组由平均链霉素用量17.21 g增加到30.80 g，成年组由30.00 g增加到36.92 g。经统计学检验，差异有统计学意义。笔者认为这是由于80年代后滥用抗生素，使得许多感染性疾病在抗生素治疗中用量越用越大，鼠疫也不例外。2000－2006年链霉素与环丙沙星联合应用治疗腺鼠疫组链霉素平均用量为25.00 g，明显少于1959－1979年和1980－1999年两个年代，且差异有统计学意义。从平均治疗时间比较，2000－2006年间链霉素与环丙沙星联合应用治疗腺鼠疫组平均治疗时间为20.50 d，少于1980－1999年的25.83 d，且差异有统计学意义。说明链霉素与环丙沙星联合用药治疗腺鼠疫，可以减少链霉素的用量，缩短治疗时间，减轻链霉素的毒副作用。但由于2000－2006年联合用药仅治疗4例腺鼠疫患者，鉴于病例数少，尚不能肯定上述结论。王国钧等^[1]单独采用环丙沙星治疗家兔实验感染鼠疫，30只新西兰白兔实验感染鼠疫24 h后，环丙沙星0.04 g/（kg·d），静脉推注，常规治疗14 d，实验动物全部治愈，治愈率达100% 。李海龙等^[2]采用链霉素联合环丙沙星治疗实验感染动物鼠疫，每种抗生素减量使用，链霉素25 mg/（kg·d），环丙沙星10 mg/（kg·d），2次/d，疗程7 d，治愈率达100%。结果显示联合用药可减少抗生素用量，缩短病程，动物恢复快，治疗效果良好。表 2结果显示，青海省在肺鼠疫治疗中链霉素用量不断增加（成年组1959－1979年39.20 g，1980－1999年41.00 g，2000－2006年52.44 g）。经统计学检验差异有统计学意义，但治疗时间差异不明显，说明链霉素用量随年代不断增加，可能与滥用抗生素有关。鉴于肺鼠疫患者病情重、进展快，特别是在急性期容易合并感染性休克等多种严重的并发症，随时都有死亡的可能，因此急性期治疗应给予足量有效的链霉素以达到血药浓度。在经过正规治疗后病情恢复快，患者间治疗周期差别不大，反映在治疗时间上差别无腺鼠疫明显。

关于链霉素毒性反应，青海省鼠疫多为重症型，在治疗时链霉素用量较大，大多数患者在治疗的1～3 d即可出现口面部及四肢麻木伴眩晕，严重者出现供给失调，给治疗造成很大困难^[3]。因此，治疗中多采用在体温基本恢复、全身和局部症状好转后即开始减量，以减轻链霉素的毒性反应。严重者在减少链霉素用量和延长给药间隔时间的同时，加用其他抗生素并给予对症治疗。为了减少链霉素用量和毒性反应，近年来，采用链霉素和其他抗生素联合用药治疗鼠疫病例取得了一定效果^{[4, 5, 6, 7]}。综上所述，链霉素和环丙沙星等抗生素联合用药治疗腺鼠疫，可以减少链霉素的用量、缩短治疗时间、减轻链霉素的毒副作用。但在治疗肺鼠疫的效果方面表现不明显，其联合用药治疗鼠疫的效果及意义尚需在今后的实践中进一步加以验证。