日本斑点热（Japanese spotted fever，JSF）是由日本立克次体（Rickettsia japonica）感染引起的自然疫源性传染病，主要通过蜱类传播，常见症状为高热、全身弥漫性红斑、掌部红斑和焦痂^[1-2]。1984年首次在日本发现，亚洲国家韩国、菲律宾、泰国有病例报告。中国2013年出现首例病例，此后，河南、浙江、湖北和安徽省等地陆续报告多例病例^[3]。2024年4月，浙江省杭州市余杭区发生首例JSF病例，具有日本斑点热典型临床症状，并发多脏器功能损伤、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrom，ARDS）。本文对该病例的临床特征、病情进展、流行病学特征等情况进行报道，为JSF的防控提供依据。

通过对病例、病例家属、医护等相关人员进行访谈和查阅病历，对病例进行个案调查，收集病例基本情况、生活环境、流行病学史、临床症状、实验室检测、诊疗和转归情况等资料。涉及患者的所有操作及诊疗过程资料的使用患者均知情同意。

在社区和医疗机构分别搜索疑似病例，社区疑似病例定义为：病例居住村组2024年3月15日以来有头痛、发热、寒战，伴皮疹、红斑、焦痂其中之一的病例；医疗机构疑似病例定义为：病例居住村10 km范围内医疗机构2024年3月1日以来接诊的不明原因发热，且血小板和淋巴细胞减少、中性粒细胞升高的病例。

患者血液登革病毒（Dengue virus）和大别班达病毒（Dabie bandavirus）核酸检测采用实时荧光定量PCR法按照试剂盒说明书进行检测，主要仪器和试剂：ABI QuantStudioTM5实时荧光定量PCR仪（美国，赛默飞世尔）；登革病毒（货号：A3801YH-50T）、新型布尼亚病毒（货号：A9041YH-50T）核酸检测试剂盒（荧光PCR法），北京卓诚惠生生物科技有限公司生产。病例肺泡灌洗液和血液采用病原微生物宏基因组测序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）进行检测，mNGS检测及结果解读由浙江大学医学院附属第一医院检验科实施。

采用布旗法捕捉病例活动场所的游离蜱，采用体表检蜱法获取患者家及周边区域犬、牛、羊等动物体表寄生蜱。将捕获的蜱按照不同区域、不同宿主分类，计数并鉴定种类，蜱密度计算方法参照《全国病媒生物监测实施方案》。

患者为55岁女性，农民，长期居住于杭州市余杭区某村；有5年糖尿病史，无其他基础疾病史，无吸烟饮酒史，有青霉素过敏史。

2024年4月9日，患者开始出现发热，体温不超过38 ℃，伴头痛、咳嗽、咳痰（白色泡沫痰）。4月10日－12日，在村内私营诊所输液（头孢类药物）治疗2 d后，仍发热，且体温逐渐升高，最高体温39.7 ℃，伴头痛、食欲不振、呕吐、乏力。4月13日开始出现胸背部、双侧上肢散在皮疹，至浙江大学医学院附属第一医院余杭院区就诊。14日开始住院治疗，予以哌拉西林、他唑巴坦抗感染治疗。至17日，患者仍有发热，诉咽喉部疼痛明显、声音嘶哑，双侧上肢、胸背部出现散在红斑，压之褪色；调整抗生素方案为万古霉素1 g，联合美罗培南1 g。病例血液大别班达病毒核酸检测阴性，排除发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）。18日，患者出现呼吸困难、全身点状红斑、凹陷性水肿、四肢湿冷，后出现凝血功能障碍、感染性休克、多脏器功能衰竭、ARDS，经抢救生命体征平稳后转入重症加强护理病房（intensive care unit，ICU），予美罗培南1 g、万古霉素1 g抗感染，甲泼尼龙80 mg抗炎，行静脉体外膜肺氧合系统（venovenous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）支持。20日，患者躯干四肢多发淡红斑，近黄豆大小，压之褪色；左手多发瘀点；治疗方案更改为美罗培南1 g联合多西环素100 mg。22日，停用美罗培南，改莫西沙星联合多西环素抗感染治疗。24日，经评估后撤除VV-ECMO。患者继续抗感染及支持治疗，于5月7日治愈出院。病例发病就诊时间见图 1。

注：ARDS急性呼吸窘迫综合征；ICU重症加强护理病房；ECMO此处指VV-ECMO，静脉体外膜肺氧合系统；浙一医院浙江大学医学院附属第一医院。 图 1 浙江省杭州市余杭区首例日本斑点热病例发病就诊时间轴 Figure 1 Timeline from disease onset to seeking treatment in the first case of Japanese spotted fever in Yuhang District, Hangzhou, Zhejiang Province

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收集患者4月13－26日的相关检测结果。病例发病后外周血小板（platelets，PLT）持续下降，21日达到最低值14×10⁹/L，此后逐渐升高；白细胞（white blood cells，WBC）最高升至23.33×10⁹/L，24日开始恢复至正常水平；超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平快速升高，最高至200.50 mg/L，21日明显降低；D-二聚体水平自发病逐渐升高，21日最高至24 840 μg/L纤维蛋白原当量（fibrinogen-equivalent unit，FEU），此后开始下降；红细胞（red blood cell，RBC）（1.84×10¹²/L~2.91×10¹²/L）和淋巴细胞百分比（lymphocyte percentage，LYM%）（3.2%~19.0%）降低，中性粒细胞数（number of neutrophils，NEU）（11.00×10⁹/L~22.93×10⁹/L）和中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，NEU%）（78.8%~94.4%）升高。见表 1、2。

表 1 浙江省杭州市余杭区首例日本斑点热病例门诊就诊和住院期间血常规检测结果 Table 1 Complete blood count of the first case of Japanese spotted fever in Yuhang District, Hangzhou, Zhejiang Province during outpatient visits and hospitalization

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表 2 浙江省杭州市余杭区首例日本斑点热病例门诊就诊和住院期间血生化和凝血功能检测结果 Table 2 Blood biochemistry and coagulation test results of the first case of Japanese spotted fever in Yuhang District, Hang zhou, Zhejiang Province during outpatient visits and hospitalization

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4月17日采集患者血液检测登革病毒RNA和大别班达病毒RNA，结果阴性。4月19日采集患者肺泡灌洗液和血液进行mNGS检测，肺泡灌洗液中检出日本立克次体，序列数5条；血液中检出日本立克次体，序列数11条。

社区和医疗机构内均未搜索到疑似病例。

患者长期居住于杭州市余杭区西部某村，该村地处丘陵山区，海拔约20 m。病家为自建3层楼房，环境较整洁，家中养犬2只。患者4月3－7日期间多次至距家约1 km的山坡采笋，该山坡最高海拔约100 m，患者采笋区域海拔约30~50 m，植被主要为树、竹、低矮灌木和杂草。患者在4月4日采笋过程中左颈部受到蜱虫叮咬，其丈夫发现后协助拔除并丢弃，未在患者被叮咬处发现焦痂，未获得叮咬患者的蜱虫。患者发病前无类似症状病例接触史和其他可疑暴露史。

在患者活动过的山坡开展游离蜱监测，累计拖蜱距离1 000 m，共采集游离蜱74只，密度指数7.40只/（布旗·100 m），经鉴定均为长角血蜱（Haemaphysalis longicornis）若蜱。在患者家中和居住村组开展寄生蜱监测，检查圈养犬3只、散养犬3只、羊4只，均未发现蜱虫。所有蜱虫均未进行病原体检测。

JSF于1984年首次在日本发现，其病原体为日本立克次体^[4]，作为一种蜱传疾病，进入山区的外来人员或生活在山区的农民是好发人群，已发现的病例分布在亚洲的韩国、菲律宾、泰国和中国^[5]。我国2013年首次发现人感染日本立克次体^[6]，10多年来，大别山地区和天目山地区累计报告39例JSF病例，此外，我国中部、东南部和东北地区多地曾在患者血液标本或蜱中检出日本立克次体^[7]。JSF在我国的流行程度持续增高，近年来，每年约有300例感染者^[7]。浙江省杭州市临安区2018年报告了16例既往日本立克次体感染者^[8]，湖州市2023年报道了1例JSF病例的临床诊疗经过^[9]。

本文报道的JSF病例临床表现与病情进展较典型，与文献报道一致^[10-11]，为典型重症病例^[9]。该病例发病急，首发症状为发热（38 ℃以下）、头痛、咳嗽、咳痰。发病3 d后体温最高至39.7 ℃，躯干、四肢开始出现特征性红斑，为黄豆大小、边缘不清的点状红斑，2周后红斑消退。经多种抗生素治疗无效，病例发病8 d后并发凝血功能障碍、感染性休克、多脏器功能衰竭、ARDS，进展为重症病例。患者发病后hs-CRP、WBC、D-二聚体水平明显升高，PLT持续降低、NEU和NEU%升高，实验室检查结果与此前文献报道一致^{[8, 11]}。发病第10天，在其肺泡灌洗液和血液中检出日本立克次体，确诊为JSF，经多西环素联合莫西沙星抗感染和对症支持治疗等手段，患者预后良好。JSF的另一典型症状为蜱虫叮咬所致的焦痂^[12]，该病例整个病程中均未出现焦痂，这与浙江省湖州市报告的1例非典型症状的重症JSF病例相同^[9]。据报道，只有约60%的JSF病例在首发症状出现10 d后出现焦痂^[1]，JSF患者的焦痂小，不易观察，且可能在几天内消失^[11]。因此，将焦痂作为日本立克次体感染的特异性症状可能会延误诊断和治疗。

研究显示，延迟治疗（> 5 d）是JSF加重的主要原因^[2]，因此，日本立克次体感染的早期诊断和治疗至关重要。该病例发病第10天通过mNGS检测明确了日本立克次体感染，确诊为JSF，此时虽已进展为重症，但及时使用多西环素抗感染及对症支持治疗后，患者仍预后良好。mNGS基于高通量测序技术，对样本中的所有核酸进行无偏测序，然后与数据库中已有微生物的核酸序列进行比对，从而鉴定微生物的种类^[13]，与传统PCR相比，mNGS可以全面、直接地从患者人体样本中鉴定病原体^[14]，节省检测时间，缩短疾病诊断的窗口期。因此，mNGS在罕见病的早期诊断中具有重要价值。

本例JSF病例长期居住在农村，发病前有野外活动史和蜱虫叮咬史，发病时间在4月，为JSF发病高峰季节^[15]。媒介生物调查显示，病例活动区域游离蜱密度较高，蜱种类为长角血蜱。长角血蜱是日本立克次体的主要传播媒介^[16]。

中国三峡地区健康人群和大别山区农村人群中日本立克次体血清阳性率分别约为12%和54.8%^{[3, 6]}，提示我们JSF近年来在中国的流行较为广泛，应加强JSF病例的报告和流行病学调查工作，尽早开展宿主和媒介生物的监测，为JSF防控提供依据。高龄、有基础疾病史、延误诊断是JSF病例发展成为重症，甚至导致死亡的原因^[7]。医疗机构应不断提高对不明原因发热的鉴别能力，加强对患者流行病学史的询问，及时充分利用各种检测手段来辅助诊断。多数JSF病例发病前有野外活动史，如户外露营、野外旅行、农耕劳作等活动，暴露于蜱虫的风险高，蜱虫风险暴露较高的农村地区及相关部门应加强社区宣传，增强公众防蜱灭蜱的意识和能力。

本次调查未对采集到的蜱虫进行病原体检测，下一步，将对该地区JSF和其他蜱传疾病传播情况进行深入调查，拟结合居民健康体检对当地人群感染情况进行调查，结合蜱虫监测工作对蜱病原体携带情况进行监测。

利益冲突  无