鼠疫（plague）是由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis，鼠疫菌）引起的自然疫源性和人兽共患病^[1]，通过染疫蚤叮咬、与受感染的组织直接接触或吸入受感染的呼吸道飞沫，在动物与人类之间传播，具有极高的传染性和病死率，在我国被归为法定甲类传染病。当人们处理感染鼠疫的动物（如猎捕、宰杀或剥皮）时，可能通过手部微小伤口或被感染跳蚤叮咬而感染鼠疫^[2]。其临床表现通常包括淋巴系统和心血管系统的炎症，以及内脏的出血和坏死。鼠疫主要有3种类型：腺鼠疫（腺型）、肺鼠疫（肺型），以及败血型鼠疫（败型）^[3-6]。其中，肺型鼠疫患者的痰液中含有大量鼠疫菌，在患者呼吸、咳嗽或咳痰时，会释放出大量含有鼠疫菌的飞沫^[7-9]。当周围人群吸入带有病菌的飞沫后，就可能感染鼠疫，从而导致人间鼠疫的传播^[10]。

尽管现代医疗技术和公共卫生措施在全球范围内大幅降低了鼠疫的发病率，但在一些特定环境中，特别是高海拔地区（海拔应 > 2 500 m^[11]），鼠疫仍然存在一定的传播风险。高海拔地区的生态环境独特，通常具有较低的气温和氧含量，气候条件和生物群落的特殊性可能会影响鼠疫病原体的生存和传播^[12]。目前已有研究对鼠疫在低海拔地区的流行病学特征进行了深入探讨，关注了低海拔地区鼠疫的流行规律^[13]，但关于高海拔地区鼠疫的研究相对较少。加之高海拔地区的鼠类种群和它们的寄生虫种类与低海拔地区有所不同，这进一步增加了研究这些地区鼠疫流行特征的复杂性。从而导致对高海拔地区鼠疫风险的认识不足，影响了高海拔地区鼠疫防控针对性措施的制定与实施。

本研究旨在通过对高海拔地区鼠疫流行病学特征的系统评估，填补现有文献中的空白，为公共卫生部门制定精准的防控策略措施提供科学依据，减少鼠疫对高海拔地区居民健康的威胁。

计算机检索的数据库包括Web of Science、PubMed、Embase、the Cochrane Library、万方数据库服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库（SinoMed），全面检索关于国内外高海拔地区鼠疫发病现状的文献，检索时间从各数据库建库至2024年3月14日。中文检索词包括：高原、鼠疫、败血性鼠疫、黑死病、肺炎型鼠疫、肺鼠疫、腹股沟鼠疫、脑膜炎型鼠疫、败血型鼠疫等；英文检索词包括：altitude、altitudes、highland、plateau、tableland、plateaus、high altitude、altiplano、mountain、high plateau、elevation、height、plague，Yersinia pestis infection、black death、black plague、pneumonic plague、pulmonic plague、bubonic plague、septicemic plague、inguinal plague和meningeal plague等。不限制语种和研究类型。

纳入标准：（1）真实高海拔地区。（2）不受语种及发表限制。（3）必须有鼠疫相关疾病患者。

排除标准：（1）基础研究类：仅涉及动物、细胞、分子或基因水平的研究。（2）结局非目标疾病。（3）研究环境非真实高海拔地区。（4）重复发表的文献。（5）无全文，且摘要中无可用数据。（6）系统综述、动物研究、会议文献。（7）其他不符合纳入标准的文献。

以Endnote X9软件管理文献，使用Excel 2019提取并保存文献资料。从每项研究中提取以下数据：作者、发表年份、地区、发病数、性别、职业、患病类型。

使用R 4.3.3软件进行Meta分析。异质性判断采用Q检验（P值）和I²检验联合判定。如果I²≤50.00%且P≥0.1，说明异质性在可接受范围内，此时使用固定效应模型进行分析；反之，如果P < 0.1且I² > 50.00%，则表明存在较高的异质性，此时采用随机效应模型分析。针对地区和患病类型进行亚组分析，以探索异质性的来源。此外，通过逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，以评估Meta分析结果的稳定性。使用Begg和Egger检验法^[14]评估发表偏倚，P < 0.05表示通过显著性检验，差异结果有统计学意义。

经过初步筛选，共获得中文文献1 452篇和英文文献2 300篇。排除各数据库中的重复文献939篇后，剩余2 813篇文献。通过对文献标题和摘要的审阅，合格的文献数量为104篇。在进一步阅读全文进行复筛后，最终纳入的文献数量为72篇，具体的文献筛选流程见图 1。

注：SinoMed中国生物医学文献数据库。 图 1 Meta分析文献筛选流程 Figure 1 Literature screening process for meta analysis

图选项

由于篇幅限制，本文仅展示其中15篇纳入的文献，纳入部分文献的基本特征见表 1。语言方面，纳入中文文献70篇，英文文献2篇。纳入文献全部为描述性研究，文献发表年份范围为1990－2023年。

表 1 纳入高海拔地区鼠疫患者流行特征研究的部分文献的基本特征 Table 1 Basic features of some of the literature included in the study of epidemiological characteristics of plague coses in high altitude areas

表选项

在报告发病率的分析中，分母是人口总数，国内人口资料来源于当地统计年鉴，蒙古国和秘鲁人口资料来源于世界银行，分子是鼠疫报告发病总数。纳入的72篇文献中，异质性检验分析结果显示I² > 90.00%，纳入文献存在异质性，因此选用随机效用模型进行分析。通过Meta分析，显示高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.08/10万[95%置信区间（confidence interval，CI）：0.06/10万~0.11/10万]。见表 2。

表 2 高海拔地区鼠疫年均报告发病率的Meta分析结果 Table 2 Results of meta-analysis of annual reported incidence of plague in high altitude areas

表选项

基于固定效应模型，不同高海拔地区的鼠疫发病率的Meta分析显示出很大的异质性，I² > 90.00%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，中国西藏自治区（西藏）高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.17/10万（95%CI：0.11/10万~0.23/10万），青海省高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.08/10万（95%CI：0.05/10万~0.11/10万），甘肃省高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.01/10万（95%CI：0.00/10万~0.02/10万），蒙古国高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.33/10万，（95%CI：0.20/10万~0.48/10万），秘鲁高海拔地区鼠疫的年均报告发病率为0.02/10万（95%CI：0.01/10万~0.04/10万）。蒙古国最高，中国甘肃省最低，不同地区鼠疫年均报告发病率差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 3。

表 3 高海拔地区鼠疫年均报告发病率地区分布的亚组分析结果 Table 3 Subgroup analysis of the regional distribution of annual reported plague incidence in high altitude areas

表选项

异质性检验分析结果显示I² > 90.00%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，高海拔地区鼠疫患者中，腺型占比为27.26%（95%CI：19.69%~35.45%），肺型占比为43.91%（95%CI：32.96%~55.14%），败型占比为5.32%（95%CI：2.90%~8.22%），其他类型占比为10.88%（95%CI：4.74%~18.66%）。肺型占比最高，败型占比最低，差异有统计学意义（P < 0.001），见表 4。

表 4 高海拔地区鼠疫年均报告发病率患病类型分布的亚组分析结果 Table 4 Subgroup analysis of annual reported incidence of plague in high altitude areas

表选项

通过逐个剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，结果显示没有任何一项研究对本次Meta分析的结果产生显著影响，本研究具有较好的稳定性。

使用漏斗图对发表偏倚进行分析，结果显示漏斗图两侧的对称性不够明显。此外，通过Begg检验和Egger检验对纳入的研究进行发表偏倚评估。Begg秩相关检验的结果为P=0.024，Egger回归分析的结果为P < 0.001，显示纳入的文献存在发表偏倚。

本文系统评估了高海拔地区鼠疫的流行病学特征，并通过对72篇描述性研究的合并分析，揭示了这些地区鼠疫的年均报告发病率及其区域和类型分布。Meta分析结果显示，高海拔地区鼠疫年均报告发病率为0.08/10万，表明鼠疫仍然存在一定的流行风险。刘聪敏等^[29]分析我国2011－2020年自然疫源性疾病的流行趋势，发现鼠疫年发病率0~0.0 035/10万。由此可见，高海拔地区鼠疫年均报告发病率高于我国近年整体鼠疫发病水平。而这一差异推测可能与高海拔地区的环境有关。高海拔地区气候高寒，交通不便，人口密度低，人为干扰小，相对稳定的鼠疫生态环境有利于维持这些疫源地的生态平衡和活跃的鼠疫状态，由此可能导致人间鼠疫相对活跃^[30]。

地区的亚组分析显示，蒙古国高海拔地区鼠疫年均报告发病率最高，其次是中国西藏、青海省和秘鲁，甘肃省最低。蒙古国、秘鲁与我国高海拔地区鼠疫年均报告发病率的差异可能与纳入这2个国家文献较少有关，蒙古国纳入2篇文献，秘鲁仅纳入1篇文献，这可能导致地区分布的异质性较大。西藏年均报告发病率较高，为0.17/10万。此地区的较高发病率可能与其独特的生态环境有关。西藏拥有丰富的野生啮齿类动物种群，这些动物是鼠疫的主要宿主^[31]。此外，这些高海拔地区的气候和地形条件可能为鼠疫菌的存活和传播提供了适宜的环境。青海省的年均发病率为0.08/10万，虽然低于西藏，但仍明显高于其他低发病率地区。青海省的生态环境也有利于啮齿类动物的生存，因此鼠疫在此地的传播情况仍然值得关注。甘肃省的年均发病率相对较低，为0.01/10万。这可能与该地区鼠疫疫源地占全省土地面积比例低、生态环境、公共卫生设施以及监测能力有关。甘肃省的高海拔地区干燥且生物多样性较低，这也可能限制了鼠疫的传播^[32]。

患病类型亚组分析显示，肺型的比例最大，依次是腺型、其他、败型，表明在这些地区，肺型鼠疫可能是主要的临床表现形式。这一发现提示，肺型鼠疫的传播方式在高海拔地区可能更为显著，这可能与鼠疫类型的转化、气候条件、鼠疫菌的毒力等有关。研究结果表明^[27]，高海拔地区鼠疫首发病例中，腺鼠疫占绝大多数。郑谊等^[33]认为这主要是在剥食旱獭或接触其他染疫动物过程中感染所致。而接触感染和疫蚤叮咬均可引起腺鼠疫的发生^[34]。但由于高海拔地区环境恶劣、交通不便和医疗条件较差，重症患者如果得不到及时有效的治疗，极易继发为肺鼠疫或败血性鼠疫，接触者再通过呼吸道感染，进而引发原发性肺鼠疫^[35-36]。季永珍和龙新云^[37]还指出，腺鼠疫继发肺鼠疫的发生率与气候寒冷和缺氧程度有关，寒冷缺氧的地区继发肺鼠疫的发生率较高。此外，有研究指出^[38-39]，在高海拔地区，鼠疫菌的毒力较强，对人类的侵袭力更高，因而导致人间鼠疫病例多为肺型。腺型鼠疫也是常见的鼠疫类型，尽管其传播性低于肺型鼠疫，但腺型鼠疫的高发显示了啮齿类动物与人类接触的频繁性。败型鼠疫通常发生在肺型或腺型鼠疫的并发症中，或是在严重免疫抑制的患者中更容易发生。因此，败型鼠疫的比例通常相对较低，且在特定的卫生条件较差或医疗水平较低的地区才会有所上升。其他类型鼠疫患者占10.88%。这一分类可能包括多种少见的鼠疫类型或合并症，这些类型的出现表明鼠疫的临床表现具有多样性。

根据上述分析结果，以下几点建议对提高鼠疫公共卫生干预的有效性具有实际意义：

（1）强化监测与预警：高发病率地区如蒙古国、中国西藏，应建立和完善鼠疫监测系统，及时发现和应对鼠疫病例。特别是肺型鼠疫的传播风险较高，应重点关注其监测和控制。

（2）公共卫生教育：在高发区域开展公众卫生教育，提高居民对鼠疫症状和防护措施的认识。针对肺型鼠疫的传播途径，开展飞沫传播预防知识的普及。

（3）加强生态环境管理：针对啮齿类动物密集的鼠疫高发地区，如蒙古国和西藏，实施生态环境管理措施，控制啮齿类动物的数量，减少鼠疫传播的风险。

（4）改善医疗条件：在发病率较高的地区，如中国青海省和西藏，改善医疗条件和诊断能力，确保能够快速准确地识别和治疗鼠疫病例，特别是败型鼠疫的早期识别和处理。

（5）资源优化配置：将公共卫生资源优先分配到高发病率地区，以提高防控措施的覆盖范围和效果。同时，对低发病率地区进行适度监测，维持基本的公共卫生预防措施。

本研究揭示了不同高海拔地区鼠疫发病率的显著差异及患病类型的分布情况，强调了环境因素对鼠疫流行的重要影响。通过对高海拔地区鼠疫流行特点的深入分析，本文提出了公共卫生策略建议，如强化监测、提高公众卫生意识、加强生态环境管理和改善医疗条件等，旨在降低高风险区域的鼠疫传播风险。这些策略的制定依据了不同地区鼠疫的年均报告发病率以及流行病学特征，以期为未来的防控工作提供实际指导。

尽管本研究的Meta分析结果提供了有价值的结论，但其异质性较大，主要是由于大多数研究仅涉及单一的发病率测量，缺乏对照组的设计，使得结果的可比性受到限制。此外，不同高海拔地区的流行病学特征差异和研究时间跨度较长，进一步增加了研究的异质性。因此，未来的研究应进一步标准化数据采集方法，减少异质性的影响，并探索不同环境因素对鼠疫传播影响的具体机制。

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