在世界范围内，疟疾仍然是一种威胁生命的可预防疾病^[1]。2021年，全球84个疟疾流行国家累计报告2.47亿疟疾病例，较2020年（2.45亿）增加了约200万例，61.9万人死于疟疾^[2]。全球疟疾流行形势依然十分严峻，特别是非洲和东南亚地区^[2]。湖北省虽然从2013年起已无本土疟疾病例，但自1999年首次报告输入性疟疾病例以来^[3]，全省每年均有输入性疟疾病例报告，感染虫种也呈现多样性，间日疟、卵形疟和三日疟输入整体呈现逐渐增多趋势^[4]，但因间日疟、三日疟和卵形疟等非恶性疟的流行程度和范围远不及恶性疟，且临床症状和致病程度相对恶性疟较轻，经常不被重视。而基层镜检人员对于非恶性疟的鉴别诊断能力较为薄弱，常常依赖快速检测试剂，并不能较好地区分3种非恶性疟。非恶性疟往往存在复发、潜伏期较长、与其他感染性疾病鉴别诊断困难等特点^[5]，导致患者（被）延误治疗，出现高热、器官衰竭，危及生命等严重后果^[6]，或经蚊媒传播和输血传播引起新的病例^[7-8]，这均对输入性疟疾的防控带来较大的困难与挑战。目前国内对输入性非恶性疟的流行病学特征和实验室诊断的相关研究较少，本文对2019－2023年湖北省输入性非恶性疟的流行病学特征和实验室诊断情况进行分析，以了解湖北省输入性非恶性疟的流行规律及实验室检测质量，旨在进一步提高全省输入性非恶性疟诊断的及时性和准确性，持续巩固消除疟疾成果。

通过中国疾病预防控制信息系统传染病报告信息管理系统收集2019－2023年湖北省网络报告疟疾病例相关资料。对其中非恶性疟病例的个案信息（隐去姓名等信息）分类进行整理统计，建立数据库。

疟疾血涂片和血液样本由省级疟疾诊断参比实验室专业技术人员采用镜检法和荧光定量PCR（quantitative real time PCR，qPCR）法进行复核。确诊病例判定：有流行病学史和相关临床症状，镜检和qPCR方法同时检测，两者有1种阳性即为疟疾阳性；虫种判定：若检测结果不一致，则根据实际情况综合判定。虫种符合率（%）=与省级复核虫种一致标本数/省级复核确诊阳性病例数×100%。

建立相关数据库，并应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用χ²检验进行率的差异比较，P < 0.05为差异有统计学意义。

2019－2023年湖北省共报告输入性非恶性疟112例，占输入性疟疾病例的30.35%（112/369），其中间日疟48例，占比最高（42.86%），卵形疟47例（41.96%），三日疟17例（15.18%），无混合感染病例。非恶性疟病例占当年输入性疟疾总病例数的比例为21.19%~85.00%，见表 1。对各年度非恶性疟病例在当年输入性疟疾病例的占比进行比较，差异有统计学意义（χ² = 40.991，P < 0.001）。

表 1 2019－2023年湖北省输入性非恶性疟种类构成 Table 1 Species composition of imported non-falciparum malaria cases in Hubei Province, 2019-2023

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2019－2023年，湖北省每月均有输入性非恶性疟报告。其中5月报告病例数最多，为15例，占13.39%（15/112）；11月报告病例数最少，仅2例，占1.79%（2/112），见图 1。

图 1 2019－2023年湖北省输入性非恶性疟病例时间分布 Figure 1 Temporal distribution of imported non-falciparum malaria cases in Hubei Province, 2019-2023

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2019－2023年全省有14个市（州）报告输入性非恶性疟病例。其中病例数居前4位的分别是武汉（29例）、黄石（20例）、宜昌（20例）和十堰市（11例），合计占全省总病例数的71.43%（80/112）。

112例输入性非恶性疟病例以男性青壮年为主，其中男性占97.32%（109/112），女性占2.68%（3/112）。年龄为22~61岁，中位数为42.5岁，病例主要集中在30~50岁，占66.96%（75/112）。职业绝大多数为务工，占92.86%（104/112）。

患者发病后24 h内就诊率为56.25%（63/112），2~3 d内就诊率为25.00%（28/112），4~5 d内就诊率为10.71%（12/112），> 5 d就诊率为8.04%（9/112），见表 2。患者初诊主要选择县级及以上医疗机构，占比85.71%（96/112），疟疾初诊确诊率为67.86%（76/112），但村卫生室、个体医生及其他机构的初诊确诊率均为0。省级、市级、县级和乡镇及以下医疗机构间的初诊确诊率差异有统计学意义（χ²=27.981，P < 0.001），见表 3。

表 2 2019－2023年湖北省输入性非恶性疟病例发病至初诊、初诊至确诊时间间隔 Table 2 Time intervals from disease onset to initial visit and from initial visit to confirmed diagnosis of imported non-falciparum malaria cases in Hubei Province, 2019-2023

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表 3 2019－2023年湖北省输入性非恶性疟病例初诊机构分布 Table 3 Distribution of medical institutions where non-falciparum malaria cases were initially diagnosed in Hubei Province, 2019-2023

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初诊到确诊时间间隔≤3 d的病例占80.36%（90/112），其中时间间隔≤24 h的确诊病例占60.72%（68/112）, 见表 2。初诊到确诊间隔≥4 d的病例有22例（19.64%），其中的17例（占77.27%，17/22）在初诊时被诊断为其他疾病。非恶性疟病例的确诊单位主要为各级医疗机构，占96.43%（108/112）。市级医疗机构确诊59例，占52.68%；其次是县级医疗机构（26.79%，30/112）和省级医疗机构（16.07%，18/112）。

2019－2023年湖北省非恶性疟病例的输入地分布在非洲、亚洲及大洋洲的26个国家。以非洲输入病例数最多，21个非洲国家共输入101例（占90.18%），尤其以撒哈拉以南非洲（sub-saharan Africa）国家为主，病例数占总病例数的56.25%（63/112）。间日疟病例主要自非洲撒哈拉以北（north of Sahara Africa）国家输入（36例，占75.00%），撒哈拉以南国家仅1例（2.08%），亚洲和大洋洲国家输入11例（22.92%）。卵形疟和三日疟病例均为非洲输入，尤其以非洲撒哈拉以南国家输入为主（17例三日疟病例均自撒哈拉以南国家输入；45例卵形疟病例由撒哈拉以南国家输入，仅2例卵形疟病例自撒哈拉以北地区输入），来源地分布见表 4。非洲与其他州间的3种非恶性疟感染病例构成比差异有统计学意义（χ²=15.442，P < 0.001）；且在非洲撒哈拉以南和以北地区差异有统计学意义（χ²=88.695，P < 0.001）。

表 4 2019－2023年湖北省输入性非恶性疟病例来源地分布 Table 4 Distribution of epidemic foci of imported non-falciparum malaria cases in Hubei Province, 2019-2023

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112例非恶性疟样品中，2例未收到血样，仅有血涂片。共镜检复核112例，检出阳性110例；PCR检测血液标本110例，检出阳性108例。综合二者检测结果确定非恶性疟病例112例，106例镜检和PCR结果均为阳性，4例仅镜检阳性，2例仅PCR检测阳性。比较两种方法的检出率，共检测110份标本，镜检和PCR检测阳性率均为98.18%（108/110），其中2例PCR结果为卵形疟，镜检为阴性；2例PCR结果为阴性，镜检卵形疟和间日疟各1例。2种方法检测一致率为96.36%（106/110），对三日疟、间日疟、卵形疟的检测结果一致率分别为100%（17/17）、97.87%（46/47）、93.48%（43/46）。2种方法对3种非恶性疟检测结果一致率差异无统计学意义（χ²=1.397，P > 0.05）。以省级疟疾诊断参比实验室的结果为标准，比较各医疗机构对于非恶性疟的诊断情况，间日疟、三日疟和卵形疟的虫种诊断符合率分别是93.75%、64.71%和57.45%。3种疟原虫虫种符合率差异有统计学意义（χ²=18.809，P < 0.001）。卵形疟原虫（Plasmodium ovalae）误判率最高，其中将卵形疟误判为间日疟原虫（P. vivax）比例最高，为60.00%（12/20），其他各虫种误判情况见表 5。

表 5 2019－2023年湖北省非恶性疟诊断实验室复核结果 Table 5 Laboratory review results for diagnoses of non-falciparum malaria cases in Hubei Province, 2019-2023

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中国已于2021年被世界卫生组织认证成功消除疟疾^[9]，但原流行地区疟疾传播媒介中华按蚊（Anopheles sinensis）依然存在，输入性间日疟再传播风险较大；卵形疟、三日疟较难鉴别诊断，加上发病率不高且易于治疗常常被忽视，因此，消除后疟疾再传播风险仍将持续存在，及时掌握和了解非恶性疟的流行和诊断情况对于防止疟疾输入再传播是非常必要的。

2019－2023年湖北省输入性非恶性疟病例占输入病例总数的比例呈先升后降趋势，其中2021年非恶性疟占比最高，高达85.00%。2019和2020年非恶性疟占比低于全国比例（2019年：27.1%，2020年：47.4%）^[10-11]，2021和2022年占比高于全国占比（2021年：51.2%，2022年：41.5%）^[12-13]。2020－2022年非恶性疟占比上升明显，主要是受新冠病毒感染疫情因素影响，疫情期间入境人员实行闭环管理政策，恶性疟潜伏期短，发病及病程进展均较快，多数病例在第一入境隔离点已发病、报告与救治，而间日疟、卵形疟潜伏期一般为12~30 d，甚至存在超长潜伏期^[14]。研究结果显示输入性非恶性疟在1、2和5月报告病例数相对较多，主要是1~2月临近农历新年，春节集中回国人员增多，5月时值农忙季节，缺乏劳动力，返乡帮助务农的人员较多。报告非恶性疟病例数较多的地区为武汉、黄石、宜昌和十堰市，这与全省报告的输入性疟疾病例总数情况一致^[15]。主要是这几个地市拥有大型商贸、矿冶、水利、电力和基建公司，在非洲有大量基础设施建设工程项目，劳务输出人员相对较多。青壮年男性是家庭的最主要劳动力，也是输入性非恶性疟感染的最主要群体。提示疟疾防治健康教育宣传需重点关注出国劳务人员输出较多的地市、男性青壮年重点人群和年底、农忙前等重要时间节点。

疫源地分布显示亚洲和大洋洲仅输入间日疟，与已有文献报道间日疟主要流行于亚洲、拉丁美洲、大洋洲和非洲一些地区结果较为一致^[16]。进一步分析显示湖北省三日疟和卵形疟病例绝大多数由非洲撒哈拉以南地区输入，撒哈拉以北地区大多输入间日疟，与文献中报道三日疟和卵形疟在西非和中非的森林和潮湿的大草原地区流行、较为常见，撒哈拉以北如埃塞俄比亚间日疟广泛流行结果一致^[16-18]，提示输入地分析可作为疟原虫诊断的重要参考依据，基层医疗机构在对回国人员进行疟原虫筛查检测时可将镜检、RDT（rapid diagnostic test）快检结合输入地进行综合判断，提高检测准确率，尤其是对于间日疟、卵形疟和三日疟的分型鉴别，当镜检结果不典型时，应重点关注输入地来源。本研究结果显示73.21%的患者在发病后2 d内就诊，85.71%的病例初诊选择县级及以上医疗机构，与相关报道较类似^{[15, 19]}。非恶性疟病例的初诊确诊率为67.86%，低于全省总疟疾病例初诊确诊率（70.71%）^[15]，这说明非恶性疟的鉴别诊断相对于恶性疟难度更大。地市级医疗机构的初诊确诊率最高（88.24%），可能是疟疾定点救治医院大多在市、县级，接受培训和指导的次数相对较多，日常接触疟疾病例数也相对较多，故对疟疾的诊断和检测经验也相对丰富。提示今后需继续加强对回国重点人员的疟疾健康知识教育，提高及时就诊率，缩短发病到确诊时间。对于不同级别的医疗机构，对疟疾的诊断和救治侧重点应不同，如基层医疗机构尤其是乡镇卫生院和个体医生，更重要的是提高对疟疾病例的诊断意识和及时转诊意识，市级及以上医疗机构则更关注疟疾病例尤其是重症病例的救治能力。值得注意的是仍有19.65%的疟疾病例初诊至确诊时间间隔≥4 d，提示各级医疗机构需要不断加强疟疾诊断意识，提升疟疾诊断能力，减少漏诊与误诊。实验室检测结果显示镜检法和荧光PCR方法对非恶性疟的检测一致率较高，各级医疗机构对于卵形疟和三日疟的误判较多，尤其是卵形疟，符合率仅57.45%。主要是3种非恶性疟原虫在镜下形态均较为相似，难以区分，极易造成混淆，对镜检员的经验和能力要求很高，再者基层人员较依赖RDT结果，而国内目前缺乏对间日疟、卵形疟和三日疟鉴别分型效果较好的快检试剂。提示卵形疟和三日疟的鉴别分型是湖北省疟疾实验室检测的难点，今后需加强相关培训和指导。

综上所述，2019－2023年湖北省每年均有输入性非恶性疟病例报道，但基层医疗机构对于非恶性疟的诊断能力亟待提高。各级医疗机构应推行RDT快检辅助镜检法，再结合输入地三者进行综合判断，有条件的地区推荐开展分子生物学检测，进一步提升诊断效率和准确率。

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