肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由汉坦病毒（Hantavirus）感染引起的自然疫源性疾病^[1]，其造成的危害已成为一个全球关注的公共卫生问题。汉坦病毒可在人类中引起严重疾病，在某些暴发中可导致12%（HFRS）和60%（汉坦病毒肺综合征）的死亡率^[2]。在我国，HFRS仍然是一个重要的公共卫生问题，在1950－2010年间就报告了超过150万例HFRS病例^[3]。HFRS的临床表现常因其致病毒株、地区、季节以及患者年龄、免疫状态等多种因素的差异存在一定的多样性和异质性^[4]，给早期识别、诊断带来困难。早期病情严重程度评估，是及早进行诊断和治疗的关键。筛选评估影响病情的危险因素，对开发具有临床意义的生物标志物和病情预测模型具有重要意义，可早期、快速评估病情，识别高危患者，有计划地统筹使用医疗资源。临床数据显示，白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（albumin，ALB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）在不同严重程度、不同病期患者中的水平均不一样^[5-7]，HFRS病情复杂、进展迅速，并且近年来出现较多不典型病例，通过单项指标对HFRS病情严重程度进行评估可能存在一定的局限性，而对多项指标研究以及使用回归分析可能更能准确评估病情变化。

本文以HFRS患者为研究对象，从常规实验室指标中筛选预测HFRS病情严重程度的早期预警指标，为构建HFRS重症评分系统提供理论依据。

本研究为回顾性队列研究，考虑到HFRS在儿童、孕妇等特殊人群中的发病率较低，这些群体在形体、生理、病理等方面，均与成人有所不同，血常规、凝血功能等参考值指标标准与普通成人存在一定的差异，故未将上述人群纳入研究。因此本研究对象为2016年1月－2023年11月新余市人民医院肾内科、感染性疾病科、重症医学科收治的确诊HFRS成人患者（不包括孕妇），收集并分析其临床和实验室资料。

纳入标准：符合HFRS临床表现，血清学检查确诊（汉坦病毒特异性IgM抗体阳性）^[8]，入院时处于HFRS病程的发热期或低血压休克期或少尿期。排除标准：临床诊断HFRS但未经血清学检测确诊或汉坦病毒特异性IgM抗体阴性；基于临床病史，合并其他病毒感染性疾病、血液系统疾病、严重肝脏及肾脏疾病的患者。39例患者符合上述纳入和排除标准，考虑到PCT是监测细菌感染的重要指标，与细菌感染程度相关，为排除抗菌药物可能对PCT的影响，我们将在疾病早期使用抗菌药物的患者，包括入院前在院外曾使用过抗菌药物以及入院后在疾病早期予以抗菌药物治疗的患者排除研究，最终纳入21例成年患者进行研究，其中，男性9例（42.86%），女性12例（57.14%），平均年龄（44.98±16.08）岁。按照HFRS临床分型标准^[4]分为轻型、中型、重型和危重型，其中轻型、中型定为轻症组，重型、危重型定为重症组。

本研究依据《赫尔辛基宣言》进行，方案经新余市人民医院医学伦理委员会审查批准（No. RMYY20240304001）。使用患者住院ID号查阅病历资料，录入数据时隐去姓名，保护患者隐私，并获得患者的知情同意。

收集患者入院时静脉血检测指标中的WBC、PLT、PCT、ALB、APTT，比较各项指标在不同组间差异；分析各项指标与病情严重程度相关性；使用二元logistic回归分析筛选影响病情严重程度的危险因素，探讨各项指标对病情严重程度的预测价值。

采用SPSS 24.0软件对数据进行分析。检验变量是否为正态分布采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验。正态分布及偏态分布计量资料分别以（均数±标准差）和中位数（P₂₅，P₇₅）表示。采用Spearman秩相关（偏态分布资料）以及Pearson相关（正态分布资料）分析2个指标间的相关关系。2组间符合正态分布及方差齐性的数据差异采用t检验，不服从正态分布的采用Mann-Whitney U检验。采用二元logistic回归分析筛选影响病情严重程度的危险因素。双侧P < 0.05为差异有统计学意义。

21例患者中轻症组14例，重症组7例。与轻症组相比，重症组WBC、PCT明显升高，差异有统计学意义（t=-2.325，P=0.031；Z=-3.662，P < 0.001），ALB显著降低，差异有统计学意义（Z=-3.583，P < 0.001），而PLT减少、APTT延长差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表 1。

表 1 肾综合征出血热重症组和轻症组患者实验室指标比较 Table 1 Comparison of laboratory parameters between the severe and mild groups of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome

表选项

WBC、PCT与病情严重程度呈正相关关系（WBC：r =0.471，P=0.031，Pearson相关分析；PCT：r_s=0.819，P < 0.001，Spearman相关分析），ALB与病情严重程度呈负相关关系（r_s=-0.801，P < 0.001，Spearman相关分析）。见表 2。

表 2 肾综合征出血热患者实验室检测指标与临床分型的相关性分析 Table 2 Correlation between laboratory parameters and clinical classifications of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome

表选项

结果显示PCT（OR=7.812，P=0.012）、ALB（OR=0.713，P=0.013）与重症HFRS独立相关，是影响HFRS病情严重程度的独立危险因素。见表 3。

表 3 肾综合征出血热病情严重程度的危险因素分析 Table 3 Risk factors for the severity of hemorrhagic fever with renal syndrome

表选项

HFRS是一种累及全身小血管和毛细血管系统的急性传染性疾病，该病病情复杂、进展迅速，如能通过临床表现以及实验室指标能迅速、准确判断病情，早期予以相应治疗，可以改善预后。本研究首先评价了PCT在鉴别危重患者方面的能力，在HFRS重症组患者PCT均明显升高，显著高于轻症组，双变量相关分析结果显示PCT与HFRS病情严重程度相关，二元logistic回归分析发现PCT是HFRS严重程度的独立影响因素，提示血清PCT检测对鉴别危重患者具有重要价值；这些结果与向攀等^[9]的研究结果一致，重症（包括重型、危重型）患者入院时血清PCT浓度显著高于轻症（包括轻型、中型）患者，且与病情严重程度相关^{[6, 10]}。此外，对PCT的动态监测研究也提示PCT与HFRS严重程度密切相关，且入院时血清PCT水平高者HFRS相关并发症的发生率显著更高^[11]；入院时PCT水平可预测HFRS疾病严重程度和病死率^{[10, 12]}。因此PCT可作为病程早期疾病严重程度的评价指标^[13]。

正常生理状态下，血清PCT主要来源于甲状腺C细胞，浓度不超过0.1 ng/mL。病理状态下，PCT多由肺、肝、肾脏等甲状腺外组织产生和分泌；PCT升高可能与全身炎症反应及内皮细胞功能障碍有关^[14]，在无细菌感染时，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α（TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL6）6（IL-6）可诱导产生PCT^[15-16]。受到炎症刺激后，巨噬细胞和单核细胞产生PCT^[17]，IL-10、IL-6、TNF-α可直接促进PCT释放^[18]，且血浆PCT升高水平与感染的严重程度呈正相关^{[8, 19]}。PCT在脓毒症早期即出现升高，且与疾病严重程度呈正相关^{[8, 20]}。有趣的是，与一般病毒不同，汉坦病毒导致的HFRS PCT普遍升高^[10]。HFRS患者血清PCT较健康人群明显升高，这可能与汉坦病毒的泛嗜性及激活免疫反应有关^[21]。汉坦病毒作为致病的始动因素，侵犯血管内皮细胞和免疫细胞，激活免疫细胞，释放细胞因子，促发级联反应，引起多器官免疫病理损伤^[21-22]。Linderholm等^[23]研究也发现，汉坦病毒能激活炎症通路。抗炎与促炎因子失衡，过量分泌的促炎因子诱发全身炎症反应，且促炎因子分泌量与炎症程度呈正相关，而抗炎因子分泌不足与PCT升高相吻合^[24]。一项关于HFRS辅助性T细胞（Th1/Th2）动态变化的研究发现，在汉坦病毒感染早期，TNF-α、IL-6和IL-10水平显著升高^[25]，提示“细胞因子风暴”可能参与PCT升高，汉坦病毒通过激活炎症通路释放细胞因子，直接刺激和诱导PCT的产生和释放。此外，Pal等^[26]提出血流动力学不稳定对PCT的影响，重型及危重型HFRS脑钠肽水平显著高于轻型HFRS，而脑钠肽水平变化的机制与血容量及血流动力学的改变有关^{[18, 27]}。

血清ALB作为人体血浆中的重要蛋白可反映肝功能、一般营养状况等，是负性急性时相蛋白，其合成受到炎症反应的抑制^[28]，机体发生急性感染的严重程度可直接影响ALB的合成速率^[29]，其水平会因急性炎症反应而下降^[30]，低水平的ALB可能反映不良的营养状况和机体状态，削弱机体免疫系统^[31]，因此，低白蛋白血症是重症病变所引起的系统性炎症反应的主要表现之一，ALB水平反映了系统性炎症反应的程度^[32]。本研究发现，HFRS重症组中ALB明显下降，且明显低于轻症组（P < 0.001），双变量相关分析结果显示ALB与HFRS严重程度相关，二元logistic回归分析也发现ALB是HFRS严重程度的独立影响因素，提示ALB对鉴别重症患者具有重要临床价值。

综上所述，血清PCT、ALB水平与HFRS严重程度相关，对于判断HFRS病情严重程度具有积极意义，并进而据此及早发现重型及危重型患者，早期采取相应措施，降低病死率。此外，血清PCT、ALB临床应用广泛，具有较好的体内外稳定性，易于检测，可量化，结果可靠，可作为HFRS病情监测的理想指标。

当然，本研究也具有一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，实验数据时效性稍差；其次，本研究为单中心研究，纳入的样本量相对较少；此外，本研究只分析入院时的实验室指标，而动态监测其变化可能更能准确预测疾病严重程度。未来尚需设计多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究，以进一步验证血清PCT、ALB在预测HFRS严重程度方面的临床价值。

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