立克次体病（rickettsiosis）是一组由立克次体（rickettsiae）感染引起的自然疫源性传染病，可引发多种不同疾病，包括斑疹伤寒、斑点热、恙虫病、埃立克体病、人粒细胞无形体病等。这些疾病通常主要发生在热带和亚热带国家和地区^[1]。立克次体通过感染的节肢动物（如蜱、螨、蚤等）叮咬人或接触其排泄物传播给人类。近年来，中国境内蜱传立克次体病的发病率逐渐升高，对人类和家畜造成了严重的危害，因此备受关注^[2]。立克次体病的早期症状包括发热、寒战、头痛、多形性皮疹和全身肌肉疼痛等非特异性症状，因此极易漏诊和误诊^[3]。

日本立克次体（Rickettsia japonica）属于斑点热群立克次体（spotted fever group rickettsiae，SFGR）成员之一，可引起人类及动物的日本斑点热疾病（Japanese spotted fever，JSF），1984年日本首次在德岛县报道发现斑点热患者。典型的JSF以高热、全身弥漫性红斑、掌部红斑和焦痂为特征^[4]。它在临床表现上类似于丛林斑疹伤寒，但通常病程表现得更严重。JSF由携带日本立克次体的蜱虫传播，也可通过恙螨传播^[5]，更常见于初夏至秋季。由于目前对JSF流行病学了解有限，其次对潜在病例认识不足、检测不足和缺乏标准化的报告系统，从而导致医生较难识别和区分日本立克次体感染与其他发热疾病，从而导致在病程早期无法及时使用抗生素而耽误治疗。为有效防控JSF流行，保护人类健康，促进经济发展与社会稳定，本文对日本立克次体的遗传进化特征、传播途径及宿主和JSF的流行病学、临床表现、实验室检查及应对措施做一综述。

日本立克次体是专性细胞内革兰阴性细菌，其生物学和基因组特征与其他对人类致病的立克次体基本相同，如立氏立克次体[R. rickettsi，引起落基山斑点热（Rocky Mountain spotted fever，RMSF）]、康氏立克次体[R. conorii，引起康诺尔立克次体斑疹热（Mediterranean spotted fever，MSF），又称地中海斑疹热]、西伯利亚立克次体[R. sibirica，引起北亚斑疹伤寒（North Asian tick borne typhus）]、澳大利亚立克次体[R. australis，引起昆士兰热（Queensland tick typhus，QTT）]和小株立克次体[R. akari，引起立克次体痘（rickettsial pox）]。Akter等^[6]对日本过去30年来分离的31个不同来源的日本立克次体的全序列比较，发现其基因组多样性水平极低，所有临床分离株和3种硬蜱分离株的27个主要谱系菌株中，只有34个单核苷酸多态。泰国的一项研究根据外膜蛋白基因A和B（ompA和ompB）的DNA序列和系统发育分析发现，从泰国JSF患者分离出的日本立克次体与韩国、日本和中国的相同，并且与泰国蜱中ompA检测到的立克次体关系密切^[7]。Kasama等^[8]分析黑龙江立克次体（R. heilongjiangensis）Sendai株和日本立克次体YH_M株的基因组序列，发现2株的平均核苷酸同源性为99.2%，黑龙江立克次体和日本立克次体分别特有2.5-kb和1.1-kb区域，并指出这是区分2个种的理想PCR靶点。刘伯玉等^[9]通过美国国立生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）基于局部比对算法的搜索工具（basic local alignment search tool，BLAST）程序对日本立克次体安徽120分离株的ompB基因和NCBI上的日本立克次体（序列号：AP017602.1）序列比较，发现安徽120株的ompB基因在3 297~3 311处存在连续15个碱基的缺失，同时该分离株还有4个碱基突变，表明安徽120株不同于国外已经报道的日本立克次体。此外，研究小组还从死亡病例血液中分离得到1种JSF立克次体菌株，命名为“R. japonica str. YC21”。该菌株的全基因组序列为1 283 531个碱基，基因组的结构注释显示其共有1 439个编码基因。实验结果显示，R. japonica str. YC21与中国境内分离的日本立克次体菌株具有明显亲缘关系，推测中国境内可能存在已经流行的日本立克次体亚种^[10]。

日本立克次体主要通过节肢动物传播给人类，包括蜱、虱和螨，Parola等^[11]提出日本立克次体主要是通过蜱类传播，在蜱的3个属[血蜱属（Haemaphysalis）、革蜱属（Dermacentor）和硬蜱属（Ixodes）]8个种中均检测到了日本立克次体感染，但很少在蚤类中检测到^[12]。正如Qi等^[13]采用新一代宏基因组测序和巢式PCR技术检测发现褐黄血蜱（H. flava）中立克次体感染率最高的是日本立克次体，为80%。此外，研究发现日本JSF的重要媒介蜱为褐黄血蜱和长角血蜱（H. longicornis）^[14]。中国的日本立克次体主要媒介可能是在中国东部广泛分布的以家畜和小型哺乳动物为食的长角血蜱^[15]。鸟类在日本立克次体的远距离传播中也发挥着重要作用。日本立克次体的宿主为节肢动物和小型哺乳动物，包括啮齿目、食虫目、兔形目以及部分鸟类。一项研究对泰国野鼠进行了血清流行病学调查，发现多种野鼠体内日本立克次体抗体呈阳性^[16]。Hu等^[17]通过病原体序列的系统发育分析首次报道在山羊体内日本立克次体的阳性率为29.73%。部分家畜如牛、犬、兔、骆驼、牦牛、猪和鹿^[18]等也可能成为日本立克次体的宿主动物^[19]。

1984年日本学者在德岛县报告了第1例JSF病例，1986年从患者的血清中分离出JSF病原体^[20]，被证实为一种新的斑点热群（spotted fever group，SFG）立克次体，1992年命名为日本立克次体（R. japonica）^[21]。此后，日本各县如千叶、高知、鹿儿岛、兵库、岛根、鸟取、新泻、和歌山和宫崎县的病例不断增加^[22]。JSF是一种蜱传疾病，大多数患者是进入山区的人或生活在山区的农民^[23]。2001－2020年日本共发现3 453例JSF病例^[24]。病死率也从2008年的0.74%上升至2015年的2.33%，大多数JSF病例分布于太平洋沿岸。JSF倾向于成为日本西南部和中部沿海地区的地方性疾病，考虑与当地较温暖的气候有关^[25]。在日本三重县，JSF的发病率很高，原因是当地鹿或猪体表存在媒介蜱。但三重县的JSF病例多集中在伊势和志摩市的南部地区^[26]。这是由于鹿无法穿越米雅河，限制了其携带的感染日本立克次体硬蜱迁移，致使JSF感染的地点可能局限在米雅河以南地区，目前只报告了少数儿科病例，2013年报道了迄今为止最年轻的JSF患者，为出生仅28 d的新生儿^[27]。首例死亡病例由Kodama等^[28]于2002年报告，此后2007－2016年10年间报告了16例死亡病例。

日本立克次体在过去20年陆续从亚洲其他国家如韩国^[29-30]、菲律宾^[31]、泰国^[32]和中国的患者中分离出来。韩国的一项研究表明，JSF主要发生在春末至冬初，即4－11月。月发病率高峰出现在3－4月，7月达到第2个高峰。血清阳性率较高的人群为1~10岁和 > 40岁的人群^[33]。在中国，2013年在安徽省大别山区高热、头痛、全身斑丘疹的患者急性期血液标本中分离到1株日本立克次体近缘株，这是首次在我国发现人感染日本立克次体^[34]。其中在安徽、河南、湖北3省交界处的大别山区域和东部沿海的浙江省天目山，累计报告了39例JSF病例，其中大别山区农村人群中发现日本立克次体血清阳性率高达54.8%^[35]。此后陆续在我国海南省^[36]和台湾地区西部和花莲县^[37]、浙江省临安市^[38-39]、山东省胶南县^[15]、河南省信阳市^[40]、四川省广元市、湖北省黄冈市^[41]和秭归县^[10]、上海市^[42]、江苏省盐城市和江西省赣州市^[17]等地患者血液标本中检出。此外，在中国的中部、东南部和东北地区的硬蜱中也检测到了日本立克次体^[43-45]。近年来，JSF患者的地理分布持续扩展，提示日本立克次体在中国的流行程度可能比之前认为的更广泛，现在每年有300多例患者，偶尔有死亡病例报告。

JSF发病急，常见症状为头痛、发热和寒战。JSF的其他症状包括皮疹和蜱虫叮咬所致的焦痂^[46]。在急性期，常可观察到缓解性发热伴寒战。大多数病例突然高热，或在发病几天后出现不明原因的发热，体温高至38.5~40.8 ℃^[26]，平均为39.5 ℃，四肢出现特征性红斑，并在几个小时内迅速扩散到包括手掌和脚底等身体所有部位，不伴随疼痛或瘙痒。红斑如米粒或大豆大小，斑点边缘不清；在发热期间变得非常明显，往往从躯干更多地扩散到四肢上；红斑在3~4 d出现点状红斑，1周或10 d达高峰，2周后消失。然而，在严重的瘀斑病例中，棕色色素沉着持续2个月或更长时间。手掌和脚底红斑是JSF独有的症状，很少见于丛林斑疹伤寒^[47]。在患者的手、足、脖子、躯干和肩膀上可观察到焦痂。这种焦痂一般会保留1~2周，但某些情况下，也会在几天内消失。JSF患者的焦痂比恙虫病患者的焦痂小，在未仔细观察的情况下可能会被疏漏。几乎在所有恙虫病患者中都能观察到的局部或全身性淋巴结病，在JSF患者中并不明显。患者大多表现为高炎症反应、肝功能障碍和血小板减少，少数患者出现肝、脾肿胀，部分患者有肌痛和胃肠道症状^[40]，极少数患者出现心脏增大和中枢神经系统受累的情况。此外，有研究表明，感染日本立克次体发病后若未得到及时治疗，可能会发生暴发性紫癜、弥漫性血管内凝血并发症和多器官衰竭^{[4, 48]}。

医学实验室检查中最常见的是红细胞、血小板和淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞减少，中性粒细胞比例升高^[38]，重症患者的白细胞计数升高，多数轻型患者正常。患者的C-反应蛋白和D-二聚体水平均显著升高，大多数患者出现肝脏转氨酶浓度升高、血清乳酸脱氢酶升高和低蛋白血症；部分患者检测到蛋白尿；少部分患者同时伴有水肿和积液，更为严重的表现为多种积液（盆腔、胸膜、心包积液和腹水）。其次是低钠血症、贫血、高胆红素血症、低血钾、白细胞减少和血清肌酸激酶升高，出现轻度多器官功能障碍^[40]。

野外游玩时，首先做好个人防护，尽量身着浅色长袖衣服，减少皮肤暴露的风险，浅色的衣物便于查找是否有蜱虫附着爬上；第二，尽量缩短在草地上坐卧以及密林中停留的时间；第三，户外活动前，在裸露的皮肤及衣物上喷涂驱避剂；第四，户外活动结束后，及时更换衣物并淋浴，做好全身检查，查看是否有蜱虫叮咬的痕迹；第五，外出游玩时若带有宠物，回家时应对宠物进行检查，必要时回家需给宠物洗澡，防止宠物身上附着蜱虫；第六，如遇蜱虫叮咬，一般勿自行拔除，防止撕伤皮肤组织或将蜱虫头部折断留在皮肤内造成感染，应及时就诊，由专业的医生进行处理。

JSF在中国的中原地区、东南沿海城市以及四川省广元市等地呈现季节性散发流行。多数患者曾有过野外丛林和草地活动史。特别需要注意的是，老年患者和有基础疾病史的患者更容易发展成为重症病例，甚至可能导致死亡。基层医院需要提高对不明原因发热的鉴别能力，详细的病史询问和全面体格检查尤为关键，对发热患者的症状和体征进行动态观察至关重要。此外，可以利用生物检测技术、分子生物学技术以及其他高新技术检测手段来辅助诊断。对于感染危重症患者，快速而精准的诊断有助于及早采取病因治疗，从而降低全身炎症反应综合征的风险，减少并发症，降低病死率。

在公共卫生方面要加强日本立克次体所引发的斑点热疾病监测，建立系统的报告体系。JSF是一种自然疫源性疾病，主要存在于林区、山区和草甸等自然环境中。近年来，随着人们生活水平提高，旅游和探险活动增加，越来越多的人进入林区、山区和草甸等蜱的优势生境，因此被蜱虫叮咬的情况也相应增多，其次是农村地区居民因农耕劳作而暴露于蜱虫的风险较大。所以要加强社区宣传，增强公众防护意识。此外，关于JSF的流行病学研究取得了一些进展，但是我国幅员辽阔，地域气候、媒介生物等差异明显，目前尚无全国范围内日本立克次体媒介蜱类和JSF的全面分布图谱，因此应增加该病在全国的流行病学调查，开展其宿主和媒介生物的监测，为JSF流行趋势预警和防控对策的制定提供科学依据。

利益冲突  无