蚊媒病毒是种类繁多、历史悠久的病毒类群，主要归属于黄病毒科（Flaviviridae）、披膜病毒科（Togaviridae）、泛布尼亚病毒科（Peribunyaviridae）和白细病毒科（Phenuiviridae）^[1]。大多数蚊媒病毒属于RNA病毒^[2]。其中寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）、黄热病毒（Yellow fever virus，YFV）、基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）、登革病毒（Dengue virus，DENV）、流行性乙型脑炎（乙脑）病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）、西尼罗病毒（West Nile virus，WNV）等蚊媒病毒传播已成为当今的重要公共卫生问题^[3]。DENV被认为是重要的蚊媒病毒，估计每年导致3.90亿例DENV感染，主要通过埃及伊蚊（Aedes aegypti）、白纹伊蚊（Ae. albopictus）传播^[4]。埃及伊蚊也是其他黄病毒的最主要传播媒介，包括YFV和ZIKV等。JEV和WNV主要由库蚊属的蚊虫传播^[5-6]。感染JEV可引起严重的病毒性脑炎，该病的病死率和致残率高，治愈后会遗留不同程度的后遗症^[7]。

蚊虫分布广泛，其所传播的病毒对全球人类健康及经济发展造成了潜在的威胁。蚊媒病毒进入蚊虫体内，它会启动相应的防御机制来抵抗病毒的感染。蚊虫与哺乳动物的免疫系统不同，不具备适应性免疫反应，其主要依靠4种先天免疫途径：小干扰RNA（siRNA）、酪氨酸激酶/信号转导子及转录激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）通路、Toll和免疫缺陷（immune deficiency，IMD）途径来限制细菌、原生动物、真菌和病毒的感染。在这些先天免疫系统中，siRNA途径的激活是主要的抗病毒机制，可导致病毒RNA降解，从而抑制病毒复制并促进病毒清除。先天免疫系统的细胞和体液防御反应也参与了宿主防御病毒的过程^[8]。研究表明蚊虫具有多种免疫途径，其中许多在某种程度上有助于蚊虫的抗病毒防御。尽管如此，蚊虫传播的病毒在自然界中仍然持续存在，导致人类和动物宿主的广泛感染，发病率持续上升并引发死亡。越来越多的研究表明，蚊媒病毒已经进化出适应性可以全面利用蚊虫体内的因素来促进自身的复制和增殖。因此，我们就蚊虫体内促进病毒复制增殖的机制研究进展综述如下。

防御素是可诱导的免疫肽，在宿主防御病原体（包括真菌、细菌和包膜或非包膜病毒）中起核心作用，作为先天免疫反应的一部分^[9]。近年来有研究提出防御素可以通过一定的作用方式来促进病毒在蚊虫体内的感染，但目前关于蚊虫防御素促进病毒感染方面的研究并不多。JEV感染后防御素上调，蚊虫防御素在JEV感染时直接与病毒E蛋白的结构域Ⅲ（ED Ⅲ）相结合，通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白2（low density lipoprotein receptor related protein 2，LRP2）相互作用促进JEV对靶细胞的吸附，从而加速病毒进入。蚊虫防御素亦可通过增强唾液中JEV感染来增加蚊虫传播病毒的可能性^[10]。Liu等^[11]发现蚊虫防御素通过下调抗病毒蛋白——热休克同源70蛋白（heat shock protein cognate 70B，HSC70B）的方式来增加蚊虫病毒的感染，即低水平的HSC70B有利于病毒的感染。

HSPs是在从细菌到哺乳动物中广泛存在的一类热应激蛋白质。按照蛋白大小，HSPs共分为7类，分别为HSP110、HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40以及小分子热休克蛋白（sHSPs）^[12]。HSPs是许多病毒致病机制的关键因素^[13]。HSP70是HSPs家族中最保守、含量最丰富和功能最重要的一类蛋白质，HSP70在疟原虫有性生殖和无性生殖方面起主要作用^[13]。Pujhari等^[13]发现哺乳动物感染ZIKV时，HSP70被诱导表达后增加了ZIKV的感染，而抑制HSP70活性时ZIKV RNA的产生和从细胞中释放的病毒粒子减少。HSC70是HSP70家族中的一员，HSC70存在于不同细胞的表面，与不同的病毒受体有关。HSC70已被认为可能是一种介导JEV进入C6/36细胞的受体^[14]。HSC70通过参与网格蛋白介导的内吞作用，特别是在病毒进入宿主细胞的晚期阶段，其中的亚型D帮助JEV通过网格蛋白介导的内吞作用进入C6/36细胞^[15]。Ghosh等^[16]发现HSC70作为C6/36细胞表面受体的关键作用，即HSC70与CHIKV相互作用，促进病毒进入蚊虫细胞。Paingankar等^[17]发现DENV与HSC70和其他管家蛋白相互作用，以有利于病毒进入蚊虫细胞。众所周知，HSP90对于病毒基因在转录、翻译水平上的表达、衣壳组装和病毒粒子的释放中均发挥重要作用^[18]。HSP90可保护病毒蛋白免受蛋白酶体降解，对病毒蛋白正确折叠和稳定发挥了一定的作用，并与特定病毒蛋白协同来促进病毒复制^[19]。Shang等^[20]发现抑制家蚕体内HSP90表达能够有效降低家蚕体内病毒的复制与增殖。

蚊虫的肠道组织是病毒经其消化道入侵最先接触并感染的器官，同时也是抵抗病毒的第一道生理屏障^[21]。蚊虫肠道内具有多样化的微生物群落，其可以极大地调节甚至改变蚊虫肠道的免疫反应，以阻碍或增强蚊虫传播蚊媒病毒的能力^[21]。关于蚊虫肠道共生菌影响病毒增殖、传播的机制目前仍知之甚少，但已有研究提出了一些作用模式^[22]。Angleró-Rodríguez等^[23]发现在中肠组织中存在篮状菌属（Talaromyces）孢子或真菌分泌因子，其可降低蚊虫中肠组织中消化酶的表达和活性，延缓中肠中DENV颗粒失活，从而增加蚊虫对DENV的易感性。Wu等^[24]发现黏质沙雷菌（Serratia marcescens）通过一种名为SmEnhancin的分泌蛋白促进虫媒病毒感染，该蛋白通过消化蚊虫肠道上皮膜结合的黏蛋白来增强病毒传播。作为肠道微生物的一部分，真菌能产生丰富的蛋白质和次生代谢产物，如一种篮状菌属真菌（Tsp_PR）自身分泌物能下调蚊虫某些血液消化酶基因的表达，抑制胰蛋白酶的活性，有利于DENV的感染^[23]。

CTL是一类含有一个或多个糖结合结构域的钙离子依赖性糖结合蛋白质家族。CTL广泛分布在免疫细胞中，并参与免疫反应的正、负反馈调节，对病毒和细菌感染具有至关重要的作用。CTL对疟原虫和真菌病原体的感染具有促进作用，部分CTL在DENV、JEV和WNV等病毒感染期间被诱导产生并可能促进病毒感染^[25]。Liu等^[26]发现，在JEV感染期间蚊虫半乳糖特异性CTL7（mosGCTL-7）在JEV感染后显著上调，mosGCTL-7与JEV包膜蛋白上的N154处的N-聚糖结合后，mosPTP-1（mosquito protein tyrosine phosphatase-1）与mosGCTL-7结合并促进JEV进入。媒介蚊虫感染DENV-2后，蚊虫组织中mosGCTL-3被诱导表达，该蛋白与DENV-2表面包膜（E）蛋白和病毒粒子相互作用，从而促进DENV-2的感染^[27]。吴宇杰等^[28]发现mosGCTL-2具有与mosGCTL-3类似的功能，即在感染DENV-2后mosGCTL-2表达量显著增加。WNV利用蚊虫的2种受体蛋白（mosGCTL-1和mosPTP-1）吸附到细胞表面并进入细胞，完成对细胞的感染过程^[29]。除此之外，对于CTL的膜表面型C型凝集素受体（C-type lectinreceptor，CLR）的研究表明其可能是寄生虫免疫逃避的重要受体，在多种寄生虫感染中起到了重要作用^[30]。

MicroRNA（miRNA）是一类在转录后水平调节基因表达的非编码RNA。miRNA在调节内源性基因和抵抗外源性核酸的侵袭方面起着重要作用^[31]。研究表明，宿主miRNA可以与RNA病毒基因组结合，从而调节病毒的翻译和复制^[32]，亦可通过调节宿主影响因子来促进黄病毒的感染^[33]。Zhou等^[34]发现白纹伊蚊在感染DENV-2后，miR-281响应病毒感染而上调并增强病毒在体内复制。研究表明，在DENV-2感染期间miRNA表达量随时间发生变化，其中aal-miR-4728-5p增强了C6/36细胞中的DENV复制^[35]。在病毒感染复数（multiplicity of infection，MOI）为0.1时，DENV-2型感染的C6-L40和C6/36细胞中，miR-927的过表达导致病毒滴度和病毒基因组拷贝数增加，表明miR-927的促病毒活性^[36]。在持续感染DENV的C6/36细胞有6种miRNA（miR-927、miR-87、miR-210、miR-2a-3p、miR-190和miR-970）呈现过度表达^[37]。Dubey等^[38]发现在埃及伊蚊感染CHIKV期间，miR-2944b-5p受到差异调节，有助于维持线粒体的完整性，以帮助病毒持续复制。Maharaj等^[39]发现5种miRNA（miR-184、aae-miRNA-125、aae-miR-100、aae-miR-2490、aae-miR-12）在宿主调节CHIKV感染时均发挥了重要作用，在不同程度上促进病毒复制。蚊虫miRNA通过与蚊虫免疫力或发育相关的mRNA结合，间接调节疟原虫感染。但对于JEV，目前尚没有文献表明miRNA与蚊虫或蚊虫细胞中的JEV感染具有统计学相关性^[40]。

蚊虫的唾液蛋白在病毒传播的过程中与病毒一起进入宿主体内，具有促血管生成、抗炎和免疫调节的作用。大量研究表明，蚊虫唾液可以促进病毒传播，并有助于疾病后遗症的发生^[41]。蚊虫唾液中含有100余种蛋白成分，这些蛋白不仅可以促进血管扩张、抑制血液凝固从而促进蚊虫吸血，还可以显著调节哺乳动物全身以及局部皮肤的免疫和炎症反应，进而调节蚊媒病毒向宿主传播的过程^[42]，同时也可以增强病原体在蚊虫体内的传播^[43]。蚊虫唾液蛋白促进病毒感染的方式多样，研究表明，在蚊虫唾液蛋白存在的情况下，感染CHIKV的成纤维细胞病毒转录本和传染性病毒颗粒的表达显著增加^[44]。Wichit等^[44]首次证实埃及伊蚊唾液通过JAK-STAT信号通路下调感染的人皮肤成纤维细胞中的几种Ⅰ型干扰素（interferon，IFN）基因反应来促进CHIKV的感染。Sri-In等^[45]发现了一种特定唾液蛋白（AaSG34）促进了蚊虫唾液腺中DENV-2复制并可增强病毒传播给哺乳动物宿主。Sun等^[41]发现埃及伊蚊的唾液特异性蛋白过敏原-1（AaVA-1）通过激活单核细胞谱系宿主免疫细胞中的自噬来促进DENV和ZIKV的传播。此外，蚊虫唾液中产生的生物活性分子还可以破坏宿主的内皮细胞导致内皮屏障功能受损，从而导致病毒入血造成全身性的病毒传播。例如：唾液腺激肽（Sialokinin，SK）是蚊虫唾液中的一种肽，可以增加血管通透性，为病毒进入宿主体内提供条件。研究表明上调皮肤中SK的表达可能有利于病毒的复制^[46]。中性粒刺激因子1（NeSt1）是一种蚊虫唾液蛋白，通过刺激中性粒细胞来促进ZIKV感染，其可能通过改变叮咬部位的免疫微环境，从而实现病毒早期高水平的复制^[47]。

目前，对于大多数蚊虫传播的疾病，既没有合适的疫苗，也没有特异治疗药物。蚊虫控制依然是阻止蚊媒疾病传播的主要措施，杀虫剂的应用是灭蚊的主要手段之一。随着对拟除虫菊酯和有机磷酸盐等杀虫剂的抗药性在蚊虫种群中蔓延，蚊媒病毒的防控变得越来越复杂。更深入地了解蚊虫对病毒的感染作出何种反应，病毒如何在蚊虫体内持续存在，蚊虫体内促进病毒感染的宿主因素，以及蚊虫在病毒对宿主感染的过程中所起到的作用，这些都可以为蚊媒病毒及相关传染病的防治提供新的思路，并可能成为新的病媒生物控制策略中的新分子靶点。除此之外，病毒在感染人体后自身也会分泌一些有助于病毒传播的物质，比如：ZIKV感染后会分泌非结构蛋白1（non-structural 1，NS1），NS1有助于蚊虫从感染的哺乳动物宿主中获取黄病毒，从而增强蚊虫中的病毒感染率^[48]。有些病毒可以利用海绵体伴侣复合物作为胆固醇运输机制的一部分到达细胞外空间，绕过高尔基复合物^[49]。同时，自噬是一种降解途径，常可被诱导以利于抵抗病毒感染，但部分病毒已经进化出可能颠覆这一途径的策略，为自己的利益而劫持自噬成分^[50]。个体差异性造成了人体对蚊媒病毒易感性不同。人体内的血糖会促进DENV复制，并且可通过蛋白激酶B（AKT）和雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR））信号传导促进蚊虫中的病毒传播^[51]。还有研究提出宿主高脂质浓度与感染DENV、ZIKV和CHIKV的蚊虫细胞中病毒复制增加有关^[52]。脂质代谢变化与病毒感染度相吻合^[53]。这些因素都让蚊媒病毒的防制变得更加困难，但目前对于这些方面的研究并不深入，因此，探索研究蚊虫体内促进病毒发育以及促进病毒感染宿主的机制，可为防制蚊媒病毒提供新思路。

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