鼠传疾病（rodent-born diseases，RBDs）是一种以鼠为宿主和传染源，在动物和人之间传播的人兽共患病。啮齿动物在此类疾病病原体的保存和传播中起重要作用，可以通过其分泌物、排泄物及吸血节肢动物叮咬传播疾病^[1]。土地利用变化对啮齿动物的生存和繁殖有直接影响，能够改变它们的时空分布。城市化促进了啮齿动物和人类之间的紧密联系，增加了人类接触啮齿动物携带病原体的风险^[2]。温度、湿度等气象因素也会影响啮齿动物种群数量、密度、分布及疾病的流行区域和强度，若气候继续变暖未来鼠传疾病流行强度和风险人群将迅速增加^[3]。

目前常见的鼠传疾病包括鼠疫（plague）、肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）、钩端螺旋体（钩体）病（leptospirosis）、莱姆病（Lyme disease）、鼠型斑疹伤寒（murine typhus，MT）、恙虫病（tsutsugamushi disease）等。鼠类传播的病原体感染导致的疾病既有轻度自限性疾病，也有危及生命的疾病。此外，这些疾病通常表现出非特异性症状（包括高热、头痛、血小板减少、皮疹、腹痛、恶心、不适），难以与其他疾病区分，因此疫苗仍是预防和控制这些疾病最经济、有效的手段。为了更好地控制鼠传疾病，本文对我国相关鼠传疾病的种类及当前疫苗研制使用进行了简要归纳整理，为今后鼠传疾病的防治提供资料。

鼠疫的病原体是鼠疫耶尔森菌（鼠疫菌），临床上鼠疫分为肺鼠疫、败血型鼠疫和淋巴腺鼠疫，其中肺鼠疫最为致命。由于鼠疫发病率低，无法通过临床实验证明鼠疫疫苗的免疫效果，因此对于鼠疫相关疫苗上市审批存在很大的问题。目前鼠疫疫苗种类分为灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗等。鼠疫全菌体灭活疫苗于1942年在美国开始生产，但是该疫苗不良反应严重而且无法预防肺鼠疫，因此未被广泛使用，并于1999年停止生产^[4]。1954年，我国从前苏联引进了鼠疫减毒株（鼠疫菌EV76）对高危人群免疫接种，虽然大量实验表明减毒活疫苗可保护小鼠抵御鼠疫菌皮下和吸入途径的侵犯，但对肺鼠疫和腺鼠疫并不能提供完全保护，且接种操作复杂，安全性存在一定问题，因此还需要研发新型高效鼠疫疫苗^[5]。虽然鼠疫减毒活疫苗未被欧洲等国家广泛接受，但是经证明，鼠疫减毒活疫苗免疫保护效果要优于灭活疫苗^[6]。Zauberman等^[7]通过小鼠实验证明了鼠疫EV76活疫苗能够限制鼠疫菌在小鼠体内的繁殖，保护小鼠免受直接致命感染，并提出了减毒活疫苗能够快速诱导体内铁相关的营养免疫，从而限制鼠疫菌的传播这一新的理念。另外，Demeure等^[8]证明通过口服假结核耶尔森菌减毒活疫苗能诱导小鼠产生免疫应答，并对肺鼠疫有明显的保护作用。随着分子生物学技术的兴起，目前以包膜抗原1（Fraction 1，F1）和毒力抗原（Virulence，V）为主要抗原成分的亚单位疫苗和DNA疫苗成为当前研究的热点。国外多名学者研究发现亚单位疫苗在各种动物模型中对腺鼠疫和肺鼠疫均具有很好的保护效果^[9]。而且Hu等^[10]一项人群实验表明新型鼠疫亚单位疫苗在18~55岁的成人中有着良好的安全性，并且能够诱导长达12个月的强烈免疫应答。另外DNA疫苗单次接种后免疫持续时间长，诱导体液免疫的同时还可以诱导细胞免疫，而且以干粉的形式进行运输储存，如若研制成功，特别适合大批量生产和商业化^[11]。我国研发的新型鼠疫疫苗已进入临床Ⅱa研究阶段，并很可能成为新一代的鼠疫疫苗^{[10, 12]}。虽然现在鼠疫发病率很低，但是我国国土面积广阔，鼠疫疫源地情况复杂，且鼠疫菌可以成为恐怖组织的生物武器，所以研发新一代鼠疫疫苗十分重要。

HFRS又称流行性出血热，汉坦病毒（Hanta virus，HV）是其病原体。目前HFRS疫苗研发可分为灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗等。现仅有中国和韩国、朝鲜批准使用针对汉滩病毒（Hantaan virus，HTNV）、首尔病毒（Seoul virus，SEOV）的疫苗。我国当前主要使用灭活疫苗，灭活疫苗又可分为单价灭活疫苗和双价灭活疫苗，单价灭活疫苗分为沙鼠肾细胞Ⅰ型灭活疫苗（沙鼠苗）、乳鼠脑纯化Ⅰ型灭活疫苗（鼠脑苗）、地鼠肾细胞Ⅱ型灭活疫苗（地鼠苗），通过人群实验证明了3种单价灭活疫苗均有很好的安全性和免疫预防效果；双价灭活疫苗分为沙鼠肾细胞双价（Ⅰ、Ⅱ型）灭活疫苗、地鼠肾细胞双价纯化灭活疫苗和HFRS Vero传代细胞疫苗。研究证实，纯化后的双价灭活疫苗免疫效果要优于单价灭活疫苗，而且，在接种免疫程序上要优于单价灭活疫苗（单价灭活疫苗基础免疫3针，双价灭活疫苗基础免疫2针）^[13]。而韩国主要使用的是从小鼠脑中研制的HFRS疫苗，并且已获批上市并对高危人群进行预防免疫^[14]。

虽然减毒活疫苗免疫效果较好，但是由于汉坦病毒减毒株毒力“返祖”现象难以掌控，所以还未有相关汉坦病毒减毒活疫苗产品上市。另外目前疫苗研究的热点是基因工程疫苗（如亚单位疫苗、载体疫苗、重组疫苗等）。张锦鹏等^[15]通过溶酶体相关膜蛋白构建汉坦病毒DNA疫苗对小鼠进行免疫，发现此DNA疫苗能够诱导小鼠产生特异性抗体。Brown等^[16]针对安第斯山脉病毒和辛诺柏病毒研发的一种重组载体汉坦病毒疫苗对仓鼠进行免疫接种，发现该重组载体疫苗能诱导仓鼠产生交叉免疫反应，从而预防汉坦病毒心肺综合征。还有一项关于HTNV DNA疫苗与普马拉病毒DNA疫苗混合使用的Ⅱ期临床实验表明2种DNA疫苗的联合使用能够诱导高水平的抗HTNV中和抗体^[17]。虽然汉坦病毒基因工程疫苗已经有了一定的基础研究，但是将汉坦病毒基因工程疫苗大规模应用到人群免疫中还有很长的一段路要走。

钩体病是由致病性钩体引起的一种人兽共患急性传染病。当前使用的钩体疫苗为灭活疫苗，因为其免疫持续时间短，且主要是针对血清型特异性的体液免疫，多价疫苗无法充分覆盖对动物和人类健康很重要的血清型谱^[18]，在法国、日本、中国和古巴等地区主要用于动物和高危人群，但未在其他地方批准使用^[19]。一项在仓鼠模型中实验的减毒活疫苗（M1352）能够对4种不同钩体血清型提供强烈的、显著的交叉保护作用^[20]，但是仍旧存在对减毒株毒力恢复的担忧，所以人们更多地研究开发亚单位疫苗和DNA疫苗。钩体免疫球蛋白样（Lig）蛋白在致病性钩体属中高度保守，成为疫苗研究的靶点。LigB（131~645）和氢氧化铝的亚单位疫苗免疫仓鼠后保护效力为87.5%~100%，但不能达到消除免疫^[21]。LigBrep的DNA疫苗腹腔免疫仓鼠后，其存活率为62.5%，对照组则无存活，此外还诱导了IgG抗体反应，存活的80%仓鼠达到消除免疫^[22]。由LigAni和LigBrep组成的重组Lig嵌合体使用不同的给药策略作为亚单位或DNA疫苗进行实验，Lig嵌合体产生的免疫反应给仓鼠提供了100%的保护，但未实现消除免疫^[23]。Garba等^[24]利用生物信息学预测了5个抗原表位，即LipL32的2个和LipL41的3个，构建成多表位DNA疫苗，将其免疫仓鼠后能够诱导产生凝集和中和抗体，产生的抗体对8种不同的血清型有作用，还可减少肾脏定植。钩体多表位嵌合DNA疫苗可以作为一种潜在的有效和安全的疫苗来抵抗不同致病性钩体血清型的感染。目前对钩体属的宿主病原体相互作用还有待进一步深入研究，以开发更高效安全的疫苗。

莱姆病是一种人兽共患传染病，病原体是伯氏疏螺旋体。1998年美国批准莱姆病疫苗，2002年由于疫苗潜在的副反应和市场需求下降，莱姆病疫苗退出市场^[25]。伯氏疏螺旋体的外表面蛋白A（outer surface protein A，OspA）是研究疫苗比较理想的候选抗原蛋白。通过定点突变和基因交换修改rOspA中的表位可以保持蛋白质的完整性和免疫原性，奥地利Valneva公司采用类似的策略生产包含6种rOspA血清型多价疫苗（VLA15）正在进行2项Ⅱ期临床实验，以确定人类使用最佳剂量和免疫时间^[26]。Δp66和p66^cp两个减毒活疫苗株在4次免疫之后能够给予小鼠完全的保护性免疫，但制成莱姆病疫苗还需要进一步的研究^[27]。OspA和OspC是伯氏疏螺旋体重要的2种外表面蛋白，以OspA为主要成分的疫苗能阻止螺旋体从摄食蜱进入宿主的传播，但螺旋体进入宿主后无效^[28]，而OspC为主要成分的疫苗能够弥补其不足，所以OspA-OspC的嵌合疫苗能通过某种协同机制增强对机体的保护效力。一种由OspC和OspA组成的嵌合疫苗已被美国农业部批准用于预防犬类伯氏疏螺旋体的感染^[29]。国外还有学者开发了OspA的DNA疫苗（pLD1），用pLD1对C3H/HeN小鼠进行免疫会引发强大的体液和细胞免疫反应，从而完全保护小鼠免受活伯氏疏螺旋体细菌的攻击，将疫苗免疫豚鼠后，诱导了持续至少1年的强大和持久的体液免疫^[30]。莱姆病疫苗的研究工作仍需继续，以便找到更适合人群使用的疫苗。

MT又称地方性斑疹伤寒（endemic typhus），病原体为莫氏立克次体。莫氏立克次体呈现出全球性分布的特点，自1931年在我国东北地区分离出莫氏立克次体至今，我国31个省（直辖市、自治区）都有MT相关病例报道^[31]。现有的斑疹伤寒疫苗不能给人提供完全保护，但能够减轻病情^[32]。高危人群如野外灭鼠人员、接触莫氏立克次体的实验室工作人员等可以接种普氏立克次体灭活疫苗，普通人一般不做预防接种。莫氏立克次体与普氏立克次体有相似性，普氏立克次体种特异性的120 kDa表面蛋白是亚单位疫苗的合适靶蛋白^[33]。目前关于该疾病的疫苗在国内外研究较少，但MT对人类的危害仍不容小觑，对于MT的疫苗研究还需要投入更多的精力。

恙虫病又称丛林斑疹伤寒，病原体为恙虫病东方体。迄今为止，开发恙虫病疫苗的研究工作一直集中在阐明免疫原性抗原诱导体液和细胞免疫以应对恙虫病感染的作用。有研究人员开发了47 kDa外膜蛋白的重组亚单位疫苗（rec47），加霍乱毒素作为佐剂进行鼻内免疫，能够诱导强烈的体液免疫和细胞免疫，但在诱导异源保护方面的功效可能较低，多亚基疫苗与其他有效的佐剂相结合，可能是一种有希望的方法，可以完全保护恙虫病感染^[34]。研究人员又开发了一种人工重组的类型特异性抗原cTSA56（56 kDa type-specific antigen，TSA56），用cTSA56免疫小鼠发现对异源基因型和同源基因型具有显著的保护作用，结果表明，cTSA56是针对广泛的恙虫病基因型有希望的疫苗候选者^[35]。此外，有学者开发了一种恙虫病立克次体全长蛋白质和细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）的联合表达体系，将其免疫小鼠后显示出强烈的T细胞免疫原性反应，且免疫后的小鼠没有因沙门菌导致死亡。所以用沙门菌表达EV相关抗原是T细胞免疫反应感染的模型平台，此体系可以通过这种简单快速的方式制备针对恙虫病的EV抗原疫苗^[36]。肺是恙虫病的主要靶器官之一，患者通常患有间质性肺炎和严重的肺部病变，包括肺出血、肺水肿等^[37]。研究人员发现通过鼻内途径接种恙虫病外膜蛋白疫苗增强了细胞免疫，尤其是肺和淋巴结中的辅助性T细胞1和辅助性T细胞17反应。而通过皮下或腹腔注射免疫的实验组与对照组相比体质量减轻、存活率低，且有严重的肺部病变，保护效力明显不如鼻内途径，所以研究表明，用鼻内途径接种恙虫病外膜蛋白的疫苗策略可以有效预防恙虫病^[38]。

近年来随着鼠传疾病流行区域不断扩大，发病人数逐年上升，鼠传疾病已严重影响了人类安全。目前针对鼠疫我们国家主要使用的是EV76鼠疫减毒活疫苗，但减毒活疫苗会有一定的残余毒力，也在通过基因改造的手段发展新的减毒活疫苗。由鼠疫菌F1和V抗原组成的亚单位疫苗也进入了临床阶段。针对不同型汉坦病毒有多种候选疫苗，但尚无可广泛使用的针对所有汉坦病毒感染的许可疫苗。现用于人类的主要是全病毒灭活疫苗，美国及欧洲尚未批准此类疫苗。当前针对汉坦病毒的DNA疫苗已进入Ⅰ期临床实验，对于其他种类的疫苗仍需要更多的实验数据^[39]。受到新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗的启发，也有学者开始研究汉坦病毒的mRNA疫苗^[40]。目前广泛接种的钩体病疫苗只对部分血清型病原体起作用，仍需要研发能产生各种血清型的交叉保护抗体的疫苗。现在尚未研究成功针对莱姆病的疫苗。由于伯氏疏螺旋体基因结构和抗原的异质性，不同基因型菌株间难以产生良好的交叉免疫保护，所以多是研制针对不同地区主要致病基因型或亚型的多价亚单位疫苗。现有的斑疹伤寒疫苗不能给人提供完全保护，但能够减轻病情。新的研究也在不断筛选新的立克次体疫苗候选抗原，以产生交叉保护性免疫。恙虫病因病原体抗原型别多且抗原性弱，仍未获得满意的疫苗，活疫苗正处于实验阶段。随着病原体不断的进化，鼠传疾病现有疫苗的效果也会受到影响，因此，我们要针对不同的鼠传疾病加快相关疫苗的研究，在最短时间内研发出安全有效的疫苗来抵御疾病。

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