驱避剂（repellents）是指能发出刺激气味驱赶昆虫或动物的负向性物质^[1]。驱避剂本身虽无杀虫作用，但可有效减少昆虫叮咬和侵袭户外活动人员，从而预防虫媒病的发生^[2]。驱避剂不仅对蚊虫有效，还可驱避蝇、虱、蜱、蚤、螨、臭虫等病媒生物。其应用场景较广，一般用于皮肤表面或衣物。

驱避剂的使用历史悠久，可分为天然驱避剂和合成驱避剂两大类。1 000多年前，古人通过直接涂抹或燃烧艾草（Artemisia argyi）、麻叶（Folium cannabis）等植物进行驱虫^[3]。20世纪30年代，合成驱避剂开始发展，二战期间，军事作战需求大大促进了其研发，避蚊胺（N，N-diethyl-meta-toluamide，DEET）在此期间诞生。近年来，不断有新的驱避剂有效成分面世，如：羟哌酯（Picaridin）、驱蚊酯（IR3535）和天然驱避剂柠檬桉叶油的活性成分PMD（p-menthane-3，8-diol，对孟烷-3，8-醇）、商品BioUD^®的活性成分2-十一酮（2-undecanone）等。

总体而言，驱避剂的安全性较好，相关产品在上市前都经过了动物安全性评价。然而，随着人们对健康的影响因素越来越重视，驱避剂相关不良反应事件受到关注，目前已有较多报道。驱避剂的安全性问题重新进入人们的视野，主要是其对人体神经、内分泌、代谢和生殖方面的影响。本文综述了近些年来报道的驱避剂相关不良反应，以及产生这些安全性问题的机制研究，为进一步安全使用驱避剂和开发新型驱避剂提供参考。

1 合成驱避剂

合成驱避剂是指具有驱避昆虫作用的人工合成的化学物质。其驱避机制不完全清楚，可能是通过损害昆虫嗅觉、味觉和中枢神经系统使昆虫驱散逃离^[4-6]。目前使用最广泛的合成驱避剂是避蚊胺，在新研发生产的驱避剂中，羟哌酯和驱蚊酯被认为是避蚊胺的可替代产品。避蚊胺是合成驱避剂的代表物质，于20世纪50年代研发上市，是市场驱蚊产品的主流有效成分。目前民用避蚊胺的主要产品类型有花露水和驱蚊液，有效含量在5%~30%^[7]。羟哌酯，是欧洲和澳大利亚常用的驱避剂，2012年进入中国市场，常用产品有驱蚊啫喱、驱蚊喷雾和驱蚊液，含量不超过20%^[8]。羟哌酯可直接用在皮肤上，安全性较高，但价格昂贵。驱蚊酯，商品注册名是伊默宁，20世纪末在美国因驱避性能良好批准上市，因其毒性更低，刺激性更弱，被当做避蚊胺的理想替代产品^[9]。国内产品类型主要是驱蚊花露水，有效含量在4.0%~11.5%^[7]。

1.1 避蚊胺 1.1.1 毒性反应

避蚊胺可通过皮肤和胃肠道快速进入人体^[10]。研究发现，儿童相对吸收量较大，吸收率比成人高^[11]。2002年在美国马里兰州进行的一项现况调查显示，约有1/3的儿童因父母监管不当而存在避蚊胺不良暴露的风险^[12]。有文献报道，误用和过度使用避蚊胺造成13例8岁以下儿童患中毒性脑病，出现头痛、呕吐、惊厥和癫痫等症状，其中3例死亡^[13]；13例成年患者因接触大量高浓度避蚊胺出现致命中毒反应，表现为昏迷、酸中毒、低血压和癫痫发作等^[13-14]。避蚊胺刺激皮肤主要引起感觉异常，14例士兵连续21 d接触50%避蚊胺后发生接触性荨麻疹和接触性过敏性皮炎，表现为麻刺感、收敛感、烧灼感，伴随红斑、水泡的出现^{[13, 15]}。美国佛罗里达州公园长期接触避蚊胺的工人出现失眠、肌肉痉挛和神经衰弱等症状^[16]。家兔慢性中毒时表现为体质量进行性下降，血钙减少，胆固醇、甘油三酯增加^[17]。综上所述，长时间或过量使用避蚊胺会导致人或其他哺乳动物消化系统、循环系统、神经系统以及皮肤等的严重毒副反应，还会引起代谢和精神异常。一般认为避蚊胺没有生殖毒性，女性在妊娠后期使用避蚊胺是安全的^[18]，也未发现避蚊胺与男性不育症有关^[19]。

避蚊胺影响河流微生物群落结构和发展，且浓度越高，影响越大。环境监测发现避蚊胺在以废水为主的加拿大瓦斯卡纳河中浓度高达450 ng/L，并且实验室发现避蚊胺浓度为500 ng/L时会导致河流藻类-蓝藻群落结构变化以及放线菌、微酸菌等细菌数量低于检测下限^[20]。

1.1.2 协同毒性

避蚊胺和其他物质如氯菊酯等同时暴露产生的毒性远超过两者毒性的简单相加^[21]，即避蚊胺和其他物质会产生协同毒性。实验研究发现，小鼠同时暴露在避蚊胺和氯菊酯等物质时，出现明显的神经行为缺陷和大脑神经元变性^[22]，几种物质联合使用会影响细胞因子的表达，可能导致神经炎症发生^[23]。使用氯菊酯和避蚊胺可以诱导大鼠出现睾丸/卵巢疾病和青春期异常^[24]，并且通过诱导DNA甲基化、易位突变，促进后代的特定代际疾病如睾丸疾病、前列腺疾病、肾脏疾病的发生^[25]。而苯氧酮（防晒霜成分）和避蚊胺同时使用会增加避蚊胺的吸收率^[26]，从而增加避蚊胺毒副作用发生的可能性。研究者认为，铀、神经性毒剂、避蚊胺等物质是产生海湾战争综合征的可能的化学因素，患有该综合征的老兵几乎都出现不同性质的皮疹、头痛、肌肉痛，有自杀倾向^[27]。

1.1.3 分子机制

避蚊胺在人体的作用靶点研究不明。Das等^[28]发现避蚊胺显著诱导肝细胞细胞色素P450氧化酶（CytochromeP450，CYP）家族中CYP3A4、CYP2B6、CYP2A6和CYP1A2 mRNA的表达。Wille等^[29]发现避蚊胺可作为人体乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）和丁酰胆碱酯酶（Butyrylcholinesterase，BuChE）的弱可逆抑制剂，但认为这不是引起神经毒性的主要原因。del-Rahman等^[22]发现，避蚊胺与马拉硫磷等物质联合使用可显著提高动物血浆中BuChE活性，单独使用避蚊胺后，动物大脑皮层和小脑AChE活性显著增加而中脑AChE活性显著降低。孤儿G蛋白耦联受体是对昆虫起驱避作用的靶点，也是毒蕈碱类乙酰胆碱受体的变构调节剂。Abd-Ella等^[30]认为这一靶点可能是值得进一步研究的毒性作用位点。Swale和Bloomquist^[31]发现避蚊胺可以影响电压门控钠离子通道，认为该机制可能引起皮肤烧灼感。

1.2 羟哌酯

羟哌酯报道的不良反应主要表现为非特异性反应和可逆的意识丧失，症状轻，可自愈或经过治疗后痊愈。在柬埔寨进行的一项大规模调查显示，羟哌酯中毒轻中度的症状是恶心、呕吐、头痛和乏力；口服200~300 ml 20%的羟哌酯制剂后可引起严重中毒反应，表现为短暂的幻觉、意识丧失、昏迷，所有病例治疗后均痊愈^[32]。回顾2000－2015年美国国家毒物数据系统有关驱避剂摄入的情况，发现含羟哌酯的产品发生不良反应（282例）占总不良反应（68 429例）的0.41%，其中92.91%（262例）的病例自愈，没有严重反应或死亡^[33]。

羟哌酯长期大剂量使用对实验动物和水生生物有潜在影响。几乎所有实验动物在皮肤应用部位都出现了轻微红斑、鳞皮样变化、皮肤皲裂和角化过度等^[34]。有研究表明，大鼠在大剂量长时间口服羟哌酯后出现体质量下降、血细胞比容降低、甘油三酯浓度降低、肝脏坏死、肾脏透明变性等慢性变化^[35]。羟哌酯的大量使用影响蝾螈（Cynops）幼体（幼蚊的主要捕食者）的发育和生存，间接增加成蚊的数量，对蚊虫防控造成更大压力^[36]。

羟哌酯制剂的溶剂影响其安全性。例如：使用乙醇作为溶剂会增强羟哌酯的吸收；使用甲基葡萄糖二油酸酯作为溶剂会出现过敏性接触性皮炎^[37]。与避蚊胺不同的是，羟哌酯和苯氧酮同时用于皮肤时，羟哌酯的渗透性会降低^[38]。提示羟哌酯和苯氧酮同时使用的毒性风险更低^[39]。

1.3 驱蚊酯

世界卫生组织2016年公布^[40]，驱蚊酯可供婴幼儿及孕期和哺乳期女性使用，但应避免将其涂抹在婴儿可以用嘴接触的部位。目前未报道过驱蚊酯的人类毒副反应。动物研究发现，纯驱蚊酯毒性较大，有皮肤、消化道的急性反应，慢性毒性表现为体质量改变、胃黏膜损伤和生殖毒性。

在比格犬和大鼠剃毛区应用纯驱蚊酯后，应用部位出现红斑；杂种犬经2 g/（kg·BW）的纯驱蚊酯灌胃处理，1 h后出现呕吐和流涎^[40]。用99%浓度的驱蚊酯0.6 mg/（kg·d）剂量灌胃14 d，大鼠体质量轻微减轻，且在第5天体质量最轻；用纯溶液0.1~0.3 ml/（kg·d）灌胃，10 d后大鼠胃黏膜表现为局部水肿、出血、萎缩等^[41]。雄鼠在交配前10周中高剂量[0.3~1.0 ml/（kg·d）]暴露，导致胎死率、早产率、畸形率增加^[41]。

近期在地下水和地表水中检测到驱蚊酯，可能与用经过处理的废水直接灌溉农作物以及人体直接接触地表水有关^[42]。在水处理过程中驱蚊酯和游离活性氯相互作用，产生消毒副产物，通过软件预测出一些含氯含氮产物具有致突变和致癌特性，会对人体健康造成潜在威胁^[42]。

2 天然驱避剂

天然驱避剂通常是植物提取物。植物提取物来源广泛，能从植物的不同部位提取。植物提取物中用作驱避剂使用的多为精油^[3]。有驱避活性的精油在市面上有很多，其内含多种天然成分。在本文中重点讨论4个美国环境保护署登记在册的可用于皮肤和衣物的天然驱避剂：柠檬桉叶油、香茅油、猫薄荷油和商品BioUD^®[43]。

天然驱避剂驱避机制仍不清楚，可能是通过激活γ-氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）神经元或抑制AChE等机制对昆虫发挥驱避作用^[44-45]。天然驱避剂驱避效果显著，且对哺乳动物的毒性较低，半数致死剂量大部分超过2 000 mg/kg^[46]。但其易挥发，有效时间一般在2 h左右，因此使用次数更加频繁，毒性风险增加。

2.1 柠檬桉叶油

柠檬桉叶油是源于柠檬桉（Eucalyptus citriodora）叶的一种提取物，其活性化合物是PMD。PMD是一种长效驱避剂，对伊蚊（Aedes）、按蚊（Anopheles）、库蚊（Culex）、蝇类和硬蜱驱避效果较好^[47]。PMD制剂一般为30%~50%的乳剂。国内主要应用柠檬桉叶油的产品是驱蚊灵。

PMD对眼睛有刺激作用，对皮肤不敏感。一项HET-CAM（一种被用作兔眼刺激实验的替代方法）实验结果显示，使用0.5%的柠檬桉叶油0~5 min内即产生轻度刺激，浓度越高，刺激强度越大^[48]。关于PMD流行病学数据很少，认为其毒性较低，但不建议3岁以下儿童使用^[5]。

2.2 香茅油

香茅油，又称香草油或雄刈萱油，来源于香茅（Mosla chinensis），是一种有青草香气的液体。这种油内含香茅醛、香茅醇和香叶醇等多种成分，对按蚊和库蚊驱避效果最明显。

香茅油副作用主要是对眼、呼吸系统的刺激性以及潜在过敏接触性皮炎的风险^[5]。对皮肤的刺激作用与精油的浓度、溶剂和应用者的体质等因素有关。对已报道的3例接触型过敏反应病例进行分析，发现香茅油中的主要过敏原是香茅醛^[49]。对鸡胚注射不同浓度（0.05~0.20 mol/L）的香茅醛，可引起鸡胚颅面部剂量依赖性畸形^[50]。另外，香茅醛对如藿香蓟（Ageratum conyzoides）、藜（Chenopodium album）、银胶菊（Parthenium hysterophorus）等一些杂草物种有严重的药害作用，影响出苗、幼苗生长及成苗光合作用^[51]。值得注意的是，自2006年以来，欧盟不再将香茅油作为驱避剂出售，加拿大监管部门认为香茅油缺乏安全数据，且含有甲基丁香酚（国际癌症研究机构2013年将甲基丁香酚列为致癌性2B类物质^[5]），也不再将其用做驱避剂使用^[52]。

2.3 猫薄荷油

猫薄荷油是从原产于亚欧温带和热带地区的猫薄荷（Nepeta cataria）中提取的一种有特殊清凉香气的精油，活性成分主要是猫薄荷内酯。猫薄荷油对蚊类和黑蝇（Simulium taiwanicum）有驱避效果。猫薄荷油的剂型包括气雾剂和水乳剂，有效含量在7%~15%。通过一系列经口、鼻、皮肤和眼刺激试验，研究发现猫薄荷油对皮肤有轻微刺激性，但认为其是一种相对安全的驱避剂^[53]。实验还发现，猫薄荷油会损伤角质形成细胞和支气管上皮细胞，因此要严格按照说明书使用，以防止产生细胞毒性，对人体造成危害^[54]。

2.4 BioUD^®

BioUD^®，是美国环境保护署于2010年批准登记的商品，最初从长毛番茄（Lycopersicon hirsutum）中提取。其活性化合物是2-十一酮（即甲基壬基酮），驱蚊效果与避蚊胺相当^[55]，是驱避埃及伊蚊（Ae. aegypti）效果最明显的化合物^[56]，对硬蜱驱避活性比避蚊胺强4倍^[57]。美国环境保护署2006年公布的数据显示，2-十一酮刺激皮肤出现水肿、形成红斑焦痂^[58]。使用大剂量[960 mg/（kg·d）]给孕鼠灌胃14 d，孕鼠体质量增加、食物消耗减少^[59]。根据国际日用香料研究所相关数据，2-十一酮被确定为一种可能对水环境构成潜在风险的芳香物质，应用浓度较高（≥3.8 mg/L）时会降低鱼类生存活力，严重时可导致鱼类死亡^[59]。

3 氯菊酯 3.1 应用现状

氯菊酯是一类特殊的驱避剂，具有良好的驱避性能和杀虫效果。氯菊酯最初从除虫菊（Pyrethrum cinerariifolium）干花中提取而来，也可通过人工合成，属于典型的Ⅰ型拟除虫菊酯类化合物（分子结构式中不含α-氰基）。用氯菊酯处理衣物是一种防蚊驱蚊效果明显的防护手段^[60]。经氯菊酯处理的衣物保护时间长，作用效果好，且洗涤不易失效^[61]。随着纺织技术的发展，将氯菊酯和纳米材料结合，可更好地发挥驱避作用，对环境和非目标生物也更加安全^[62]。其驱避机制尚不明确，杀虫机制是通过阻滞昆虫的神经细胞离子通道，抑制AChE，及诱导细胞凋亡等^[63-64]。

3.2 毒性反应

人体吸入氯菊酯气溶胶或口服氯菊酯液体制剂发生毒副反应，一般表现是咳嗽，皮肤红斑，眼睛疼痛，严重时有消化道、呼吸道和神经系统的毒副反应，以及出现荨麻疹或哮喘样的过敏反应。38例患者自杀性口服氯菊酯后，出现喉咙痛、呕吐、呼吸困难、意识混乱、昏迷和癫痫发作，其中73%的患者以胃肠道症状为主要表现，29%有肺部体征，33%有中枢神经系统的毒副反应^[65]。长期接触氯菊酯的农场女性发生特应性哮喘的比例较高，且患慢性支气管炎可能性增加^[66]。1例无过敏史的女性在涂抹5%的氯菊酯乳膏后出现接触性荨麻疹，表现为全身荨麻疹、恶心、呕吐、意识丧失^[67]。

氯菊酯对人的心脏和神经有慢性潜在毒性。出生6~21 d的大鼠暴露在氯菊酯环境中，出现了心肌梗死、冠脉粥样硬化、心肌纤维化、心脏内膜脂质沉积等心脏损伤的表现^[68]。新生大鼠暴露还会出现震颤、听觉惊厥反应，大脑纹状体变性，记忆力下降等神经毒性反应^[69-70]。因此，婴幼儿、孕期及哺乳期妇女、过敏者应禁止使用氯菊酯相关产品。使用氯菊酯浸泡过的衣物、蚊帐时，应避免与皮肤直接接触。

3.3 机制研究

氯菊酯可以引起神经炎症，改变神经递质代谢进而影响神经系统的功能。Hossain等^[71]证明5 μmol/L的氯菊酯会导致Na⁺快速持续地流入小胶质细胞，使得细胞内Na⁺过度积累，进而引起小胶质细胞活化和促炎细胞因子TNF-α的释放，引发神经炎症。大鼠出生后6~21 d经4.05 mg/（kg·d）（1/50半数致死剂量）的氯菊酯灌胃处理，发现其多巴胺和五羟色胺水平降低、代谢增快，肾上腺素水平增高、代谢减慢，并发现氯菊酯选择性改变新生大鼠大脑中与工作记忆相关的认知功能^[72]。

另外，氯菊酯还具有免疫毒性。一些体外和动物实验研究表明，氯菊酯可能通过下调T淋巴细胞的信号转导、抑制抗体产生和巨噬细胞功能、诱导凋亡和抑制细胞免疫应答来改变免疫状态^[73]。氯菊酯的剂量与抗炎细胞因子成分的水平呈负相关，即氯菊酯剂量越大，抗炎因子水平越低，这可能与过敏和特应性疾病的反应有关^[73]。

4 总结与展望

驱避剂是日常生活中防止蚊虫叮咬必不可少的防护手段。驱避剂使用情况及相关毒性报道汇总情况见表 1，驱避剂的不当使用会对人体、其他生物及环境造成危害。因此，为规范其安全使用需要重点评估各类驱避剂的毒性水平。就合成驱避剂而言，制剂的其他成分会影响毒性的严重程度，可在现有基础上研究新的配方，以减少毒性反应发生。天然驱避剂环保安全，但对香茅油的毒性研究证明其中某些衍生成分对人体有致癌性、致畸性，笔者认为下一步可以通过精细化提取工艺进一步确定精油中的有毒成分及其毒性，为研发更加安全环保的天然驱避剂提供参考。随着环保安全理念的发展，通过固色剂、添加剂和复合驱避剂的生产等来提高精油的驱避性能，越来越多新的精油和配方面市，对这些产品的毒性效应评估及安全性评价不可或缺。此外，大部分驱避剂对人体的毒性效应及机制研究不明，可以从驱避剂的成分、浓度、剂量、作用方式、作用时间和多种成分的协同作用等方面来探索相关作用机制。

利益冲突  无