蚊媒病毒是一类历史悠久、种类繁多、具有重要公共卫生意义的病毒类群，主要归属于黄病毒科（Flaviviridae）、披膜病毒科（Togaviridae）、周布尼亚病毒科（Peribunyaviridae）和白细病毒科（Phenuiviridae）^[1]，其中对全球和我国公共卫生影响最大的主要是来自黄病毒科的几种病毒，例如登革病毒（Dengue virus，DENV）、寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）、西尼罗病毒（West Nile virus，WNV，欧美及非洲国家流行）、流行性乙型脑炎（乙脑）病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）等^[2-5]。DENV和ZIKV主要由伊蚊属的埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Ae. albopictus）叮咬传播，在全球曾引起过广泛的暴发流行，给全球卫生和经济发展造成了重大影响^[6-7]。JEV主要由库蚊属的蚊虫传播，感染JEV可能导致严重的病毒性脑炎，该病致死率和致残率高，是全球危害最大的病毒性脑炎^[8]。乙脑曾于20世纪60－70年代，在我国广泛流行。此后，我国积极推广JEV灭活疫苗的接种，同时进行媒介蚊虫控制，最终将本病的发病率控制在较低水平，成为蚊媒病毒病防治的一个经典范例^[9]。

感染病毒的蚊虫在叮咬哺乳动物时，除在皮肤局部接种病毒外，还会释放许多具有显著生物活性的唾液成分，其中种类最丰富、功能最重要的就是蚊虫唾液蛋白。研究发现，蚊虫唾液中的蛋白成分有100余种，这些唾液蛋白不仅能够促进血管扩张、抑制血液凝固从而促进吸血，还能显著调节哺乳动物皮肤局部以及全身的免疫和炎症反应，进而调节蚊媒病毒向宿主的传播过程^[10]。本文系统地综述了媒介蚊虫唾液蛋白对哺乳动物免疫系统的调节作用及其对蚊媒病毒传播的影响。

1 媒介蚊虫唾液蛋白的种类及基础功能 1.1 媒介蚊虫唾液蛋白的种类

Ribeiro等^[11]分析了成年雌性埃及伊蚊的唾液腺cDNA文库，其中含有4 232个表达序列标签（expressed sequence tags，EST），614个非冗余转录本，136个具有分泌特征的蛋白编码序列。本实验室曾收集2 000只埃及伊蚊的唾液，冻干后进行质谱鉴定，共鉴定到71种蛋白组分，包含多种DNA酶、核苷及核苷酸修饰酶、蛋白酶、α-淀粉酶、丝氨酸蛋白酶抑制因子、D7家族蛋白、毒液过敏原、C型凝集素、抗菌肽和多种功能未知的蛋白组分^[12]。

1.2 媒介蚊虫唾液蛋白的基础功能

媒介蚊虫唾液蛋白的基础功能大致可以分为以下几类。

1.2.1 扩张血管、抗凝血从而促进吸血

媒介蚊虫的刺吸式口器非常狭窄，理论上吸血时很容易发生血液凝固而堵塞口器。蚊虫“聪明地”进化出了具有扩张血管和抗凝血作用的唾液蛋白，可以保持吸血通畅，比如Apyrase家族的蛋白就能够通过水解二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）而抑制血小板的聚集，从而抑制血液凝固^[13]。D7蛋白家族的CxD7L1也被证明能够通过结合ADP而促进吸血^[14]。Aegyptin是埃及伊蚊唾液中的另一种抗凝血蛋白，可通过结合胶原蛋白而抑制血小板的聚集和黏附^[15]。抗凝血功能是媒介蚊虫唾液蛋白的一种重要生理功能。

1.2.2 初步消化和运输宿主血液成分

蚊虫的唾液在功能进化上和其他动物的唾液类似，主要作用是润湿口器、初步消化食物。蚊虫吸取的血液中含有丰富的蛋白质、糖类、核酸、脂类等营养物质，媒介蚊虫唾液蛋白中的蛋白酶、DNA酶、酯酶、C型溶酶等能够初步消化摄食中的营养物质。载脂蛋白和转铁蛋白等能够运输营养物质进入肠道进行进一步的消化和吸收。

1.2.3 抵御摄食过程中可能接触到的病原体

蚊虫吸血时，很容易接触到哺乳动物皮肤和血液中的病原体，这些病原体中有很多可以感染蚊虫。蚊虫唾液中有丰富的抗菌肽，能够有效地抑制或杀灭病原体，减少因摄食而发生感染的概率。

1.2.4 调节宿主皮肤叮咬局部的免疫反应

媒介蚊虫唾液蛋白能够影响叮咬局部皮肤的免疫反应状态。比如，媒介蚊虫唾液蛋白能够激活皮肤肥大细胞，促使其发生脱颗粒，释放组胺、肝素、白三烯等生物活性物质，引起宿主的疼痛，并造成局部毛细血管的扩张，有利于吸血^[16-17]。更重要的是，媒介蚊虫唾液蛋白对叮咬局部皮肤免疫反应的调节能够促进或抑制蚊媒病毒的感染和播散。

1.2.5 其他功能

宿主的皮肤组织结缔组织比较致密，富有韧性，蚊虫口器在刺吸时，遇到的阻力较大。唾液中的蛋白水解酶能够有效分解叮咬局部的细胞外基质，减少口器刺吸时遇到的阻力。此外，尚有很多媒介蚊虫唾液蛋白的功能未得到表征，亟需深入的研究^[11]。

2 媒介蚊虫唾液蛋白对叮咬局部和全身免疫反应的影响 2.1 媒介蚊虫唾液蛋白对叮咬局部宿主皮肤免疫反应的影响

自然状况下，蚊虫叮咬宿主时释放的唾液蛋白主要是在皮肤的表皮和真皮层，因为皮肤组织结构比较致密，加上局部水肿，会延长唾液蛋白在皮肤局部驻留和发挥作用的时间^[18]。唾液蛋白对宿主免疫系统的影响主要是对皮肤叮咬局部的天然免疫反应的影响。皮肤角质细胞是表皮中数量最多的一类细胞（90%以上），能够直接接触到蚊虫释放的唾液蛋白。体外实验发现媒介蚊虫唾液蛋白能够显著抑制DENV和WNV感染诱导的角质细胞的天然免疫反应^[19]。皮肤组织驻留的树突状细胞和巨噬细胞也是最早接触唾液蛋白和病毒的细胞，它们不仅是两类非常重要的天然免疫细胞，同时也是病毒在皮肤局部复制的主要宿主细胞。体外研究发现，WNV和辛德毕斯病毒（Sindbis virus，SINV）感染腹腔巨噬细胞和骨髓来源的树突状细胞后显著激活了宿主细胞的天然免疫反应，而埃及伊蚊的唾液腺提取物（包含高量的唾液蛋白）则能够抑制2种细胞的天然免疫反应^[20]。体内研究也发现，WNV感染可诱导皮肤局部各种天然免疫细胞的募集（尤其是中性粒细胞），而如果同时让蚊虫叮咬注射病毒的皮肤部位，则可显著减少各种天然免疫细胞的募集，这表明在体内WNV感染情况下，媒介蚊虫唾液蛋白很可能也会抑制皮肤局部的免疫反应^[20]。Agarwal等^[21]发现基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）感染乳鼠皮肤组织时，能够诱导多种促炎细胞因子的产生，而蚊虫唾液蛋白则能够显著降低CHIKV感染时促炎细胞因子的产生，同时还能上调某些抑制性细胞因子的产生。然而，媒介蚊虫唾液蛋白对宿主皮肤免疫反应的调节作用似乎是因病毒而异的，因为在塞姆利基森林病毒（Semliki forest virus，SFV）感染时，蚊虫叮咬能够显著促进各种炎症因子和趋化因子的释放，增加感染局部免疫细胞的募集。单纯的蚊虫叮咬对宿主皮肤免疫反应的调节主要表现为促进炎症因子的产生和炎症细胞的募集（尤其是中性粒细胞）^[18]。肥大细胞是一种组织驻留的嗜碱性粒细胞，在介导速发型过敏反应过程中发挥着关键的作用^[22]。肥大细胞广泛分布在真皮和皮下组织的毛细血管周围，在蚊媒吸血时也能够直接接触到唾液蛋白^[23]。研究发现蚊虫叮咬（很可能是唾液蛋白）会导致皮肤肥大细胞脱颗粒，造成血浆外渗和中性粒细胞浸润。这种炎症反应不会发生在肥大细胞缺失的小鼠中，除非给这些小鼠回输肥大细胞。除了在皮肤局部诱导炎症反应，蚊虫叮咬还可诱导回流淋巴结增生，这是由于T细胞、B细胞、巨噬细胞以及树突状细胞等积聚造成的^[17]。总之，媒介蚊虫唾液蛋白对宿主皮肤局部的免疫反应有着显著的调节作用，其作用模式因宿主靶细胞及感染的病毒种类而异，需要具体情况具体研究。

2.2 媒介蚊虫唾液蛋白对宿主全身免疫状态的影响

媒介蚊虫唾液蛋白还可对宿主全身的免疫状态产生影响。Vogt等^[24]给小鼠移植人造血干细胞（可产生各种人源免疫细胞）后，让蚊虫叮咬小鼠足垫皮肤，观察蚊虫叮咬对人免疫细胞的影响，结果发现，蚊虫叮咬能够对人源化小鼠全身多个组织的免疫细胞种类和数量、血液中各种炎症因子的水平等产生影响，这种影响可持续达1周之久。蚊虫唾液中有各种毒液过敏原，在其反复叮咬宿主时，可能会导致宿主发生系统性的过敏反应。事实上，在人群中确实有一类人会对媒介蚊虫唾液蛋白产生过敏反应，表现出严重的局部（“蚊虫综合征”）和全身过敏反应（可表现为荨麻疹、哮喘等）^[25-26]。Henrique等^[27]发现，埃及伊蚊唾液蛋白致敏和非致敏的小鼠对蚊虫叮咬表现出差异的病理损伤，致敏的小鼠表现出增强的炎症反应、更多的免疫细胞募集以及更严重的病理损害。总之，媒介蚊虫唾液蛋白中含有许多过敏原和毒液蛋白，能够对宿主全身免疫状态产生一定的影响。除对蚊虫过敏者可产生全身性影响外，其对正常宿主的免疫系统也有一定的调节作用，这种调节作用对宿主整体的免疫状态以及对蚊媒病毒传播的影响目前知之甚少，亟需深入研究。

3 促进病毒感染的媒介蚊虫唾液蛋白及其作用机制

大量研究表明蚊虫唾液蛋白能够促进多种类型蚊媒病毒的感染^{[18, 28-31]}。根据媒介蚊虫唾液蛋白促进病毒感染的机制，可以将其归纳为2个方面。

3.1 媒介蚊虫唾液蛋白直接促进病毒在易感细胞内的复制

本实验室发现埃及伊蚊唾液中存在一种蛋白AaVA-1，能够在体内外促进DENV和ZIKV对宿主单核细胞来源靶细胞的感染，其机制是AaVA-1与靶细胞内的自噬抑制因子含PPR（pentatricopetide repeat）模体的亮氨酸富集蛋白（leucine-rich PPR-motif containing protein，LRPPRC）结合，从而释放出与LRPPRC结合的Beclin-1，后者可以促进细胞自噬的发生，进而促进病毒在靶细胞内的复制增殖^[12]。Jin等^[32]发现埃及伊蚊唾液中的另一种蛋白LTRIN也能够直接促进病毒在宿主靶细胞中的复制，其机制是LTRIN能够与淋巴毒素-β受体（lymphotoxin-β receptor，LTβR）结合，抑制下游的炎症信号通路的激活，进而促进ZIKV的复制。Conway等^[33]发现，埃及伊蚊唾液蛋白中蛋白水解酶活性能够降解细胞外基质，促进DENV和细胞表面的硫酸乙酰肝素聚糖结合从而促进病毒的感染。此外还有一些研究表明，媒介蚊虫唾液蛋白能够抑制宿主细胞干扰素和其他抗病毒基因的表达从而促进病毒的增殖^{[19, 34-37]}。

3.2 媒介蚊虫唾液蛋白通过招募易感免疫细胞至感染局部促进病毒的感染

体内感染过程涉及到病毒在叮咬局部的早期复制、与机体免疫系统的互作、病毒的播散、靶器官的定植、病毒的清除等过程，因而远比体外感染体系复杂。大量研究表明，媒介蚊虫唾液蛋白能够激活叮咬部位的皮肤驻留免疫细胞，比如巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等，促使其释放炎症因子和趋化因子，进一步募集感染部位邻近组织和血液中的免疫细胞到达感染局部，这些免疫细胞中有能够直接被病毒感染的细胞（如髓源的单核细胞系），也有能够进一步增强感染局部免疫反应和促进易感免疫细胞募集的细胞（如中性粒细胞），最终促进病毒对靶细胞的感染和远程播散^{[18, 29, 38]}。

4 抑制病毒感染的媒介蚊虫唾液蛋白及其作用机制

抑制病毒感染的媒介蚊虫唾液蛋白种类报道的较少。D7蛋白是一种在蚊虫唾液中表达量很高的蛋白，Conway等^[39]发现埃及伊蚊的一种D7蛋白能够直接和DENV结合，并且在体内外均可抑制DENV的感染，但其作用机制不清。Reagan等^[40]发现给小鼠接种免疫蚊虫唾液中含量很高的一种D7蛋白反而增加了WNV感染蚊虫叮咬小鼠的死亡率，这可能与降低的免疫反应有关，但是具体机制不明。Aegyptin是埃及伊蚊唾液中的一种重要抗凝蛋白，McCracken等^[41]发现给小鼠接种Aegyptin能够抑制DENV的早期复制，可能与Aegyptin诱导小鼠产生更多的抗感染免疫因子有关。树突状细胞是DENV感染的主要靶细胞之一，Ader等^[42]研究了埃及伊蚊唾液蛋白对DENV感染人髓系来源树突状细胞的影响，发现媒介蚊虫唾液蛋白能够抑制DENV对树突状细胞的感染。而且，用媒介蚊虫唾液蛋白对树突状细胞进行预处理，可进一步增强这种抑制作用，这可能与媒介蚊虫唾液蛋白促进白细胞介素-12p70（interleukin-12p70，IL-12p70）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成有关。目前对于抑制病毒传播的媒介蚊虫唾液蛋白研究较少且具有一定的争议，未来需要发现更多的抑制病毒传播的唾液蛋白，并阐明其作用机制和生态学意义。

5 媒介蚊虫唾液蛋白作用的复杂性

媒介蚊虫唾液蛋白与哺乳动物宿主的免疫系统之间具有非常复杂的相互作用，对蚊媒病毒的传播也有着复杂的影响，具体体现在以下几个方面。

5.1 作用的浓度依赖性

同一种唾液蛋白在高浓度和低浓度时，其发挥作用的形式和强度不同。高浓度时，唾液蛋白表现为免疫抑制，而低浓度时唾液蛋白表现为双向免疫调节作用，可抑制Th1型和抗病毒细胞因子的释放，同时不影响或增强Th2型细胞因子的产生^[43]。实际上，与软蜱和硬蜱等媒介昆虫相比，蚊虫吸血持续的时间很短，其在一次吸血过程中所释放的唾液蛋白总量很少。但是，对于叮咬点而言，其局部浓度并不低。因此，媒介蚊虫唾液蛋白发挥作用很可能主要是在低浓度剂量下，作用于叮咬局部。在唾液蛋白功能研究过程中，需要注意在不同浓度下唾液蛋白的作用。

5.2 作用的时空局限性

研究发现媒介蚊虫唾液蛋白只有在特定的时间范围和病毒接种位置附近才能促进病毒在叮咬部位的感染^[5]。此外，同一种唾液蛋白在病毒感染的不同时间点可能会发挥不一样的作用。例如Aegyptin在DENV感染的早期能够抑制病毒的复制，但在感染的后期却促进病毒的复制^[41]。

5.3 作用的细胞和病毒种类的依赖性

同一种唾液蛋白对不同种类细胞的免疫反应的影响可能不一样，对不同种类病毒的复制影响也可能不一样。蚊媒病毒种类繁多，对于有些病毒，媒介蚊虫唾液蛋白能够促进其传播，而对于其他病毒，媒介蚊虫唾液蛋白可能不影响其传播，甚至抑制其传播。例如埃及伊蚊唾液蛋白AAEL006347能够显著促进DENV在THP-1细胞内的复制，但对ZIKV的复制无影响；AAEL003107能够显著促进DENV在THP-1细胞内的复制，但对ZIKV的复制又是抑制的^[12]。再比如WNV感染时，唾液蛋白能够抑制病毒诱导的宿主免疫反应，而在SFV感染时，唾液蛋白却能增强病毒诱导的宿主免疫反应^{[18, 20]}。

6 基于媒介蚊虫唾液蛋白的蚊媒病毒传播阻断疫苗 6.1 媒介蚊虫唾液蛋白被动免疫和主动免疫均可抑制蚊媒病毒的传播

Fikrig课题组发现埃及伊蚊唾液蛋白NeSt1和AgBR-1可激活皮肤叮咬部位的中性粒细胞，进而趋化巨噬细胞到达叮咬部位，促进病毒对易感免疫细胞的感染。如果给小鼠提前注射NeSt1和AgBR-1的抗血清，则能够抑制蚊虫叮咬途径ZIKV的早期感染，最终提高ZIKV感染的AG129小鼠的生存率^[29-30]。这些研究说明给哺乳动物宿主过继抗媒介蚊虫的某些唾液蛋白的抗体能够有效阻断病毒从蚊媒到哺乳动物宿主的传播。更加让人激动的是，当他们用AgBR-1主动免疫AG129小鼠后，小鼠体内产生了高滴度的AgBR-1抗体，再用ZIKV感染的蚊虫叮咬小鼠，结果显示小鼠感染病毒后第5天的病毒血症显著降低，且生存率明显增加^[30]。这项研究为基于媒介蚊虫唾液蛋白的疫苗研发提供了重要的理论基础。尽管在动物实验中，媒介蚊虫唾液蛋白疫苗显示出良好的病毒传播阻断效果，但截至目前，尚未见蚊虫唾液蛋白疫苗预防蚊媒病毒传播的临床及人群研究报道。

6.2 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的优点及局限性 6.2.1 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的优点 6.2.1.1 一苗多防

通常同一种媒介蚊虫的唾液蛋白能够辅助传播多种蚊媒病毒（例如埃及伊蚊唾液蛋白能够促进DENV和ZIKV的感染），且不同媒介蚊虫的唾液蛋白成分相似，同一类型的唾液蛋白之间有较高的氨基酸同源性，其诱导的适应性免疫反应具有交叉反应性。因此，一种蚊媒唾液蛋白疫苗可能会抑制多种蚊媒病毒的传播^[44-45]。

6.2.1.2 规避某些蚊媒病毒之间可能存在的抗体依赖性感染增强作用（antibody dependent enhancement of infection，ADE）

某些蚊媒黄病毒之间存在ADE效应，一种病毒的疫苗诱导的体液免疫可能会促进另一种病毒的感染。媒介蚊虫唾液蛋白疫苗可有效规避不同蚊媒病毒之间可能存在的ADE效应^[4]。

6.2.1.3 预防新现或未知蚊媒病毒的潜力

目前发现媒介蚊虫的唾液蛋白能够促进多种蚊媒病毒的传播，因而对于新现或未知的蚊媒病毒，媒介蚊虫的唾液蛋白也很有可能促进其感染，基于媒介蚊虫唾液蛋白的疫苗也很有可能阻断新现或未知蚊媒病毒的传播。

6.2.2 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的局限性 6.2.2.1 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗阻断蚊媒病毒传播的效果可能不及传统基于病毒本身的疫苗

蚊媒病毒感染哺乳动物过程中，蚊媒病毒是感染的核心因素，蚊虫唾液蛋白只是在一定程度上辅助病毒的感染，因而与传统的靶向病毒的疫苗相比，蚊虫唾液蛋白疫苗的保护效果可能有限。

6.2.2.2 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗可能存在的毒性和过敏反应

媒介蚊虫唾液蛋白属于异源物质，因而媒介蚊虫唾液蛋白疫苗和其他疫苗一样，可能会诱导哺乳动物的毒性和过敏反应^[46]。但是可以通过挑选辅助病毒感染作用强且致敏性弱的唾液蛋白作为免疫原，同时优化佐剂和接种方案而减少这种潜在的过敏反应^[46]。

6.2.2.3 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗无法阻断蚊虫叮咬途径以外的病毒传播

有些蚊媒病毒除了蚊虫叮咬途径传播外，还可以通过其他途径传播，例如ZIKV可经性接触及母婴垂直传播^[47]，媒介蚊虫唾液蛋白疫苗则无法阻断这2种途径的ZIKV传播。

6.2.2.4 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的免疫效果受人群暴露于蚊虫的强度所影响

人群在被蚊虫反复叮咬时可能会对蚊虫唾液蛋白产生耐受性，从而显著降低蚊虫唾液蛋白的免疫效果。

6.3 媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的安全性和免疫原性

目前，已有一项临床Ⅰ期研究对媒介蚊虫唾液蛋白疫苗的安全性和免疫原性进行了评估^[46]。在这项随机、对照、双盲实验中，受试者是年龄在18~50岁且无蚊虫叮咬严重过敏史的健康成年人，共计49人。受试者以1∶1∶1的比例随机分配到200 nmol冈比亚按蚊唾液蛋白疫苗组（Anopheles gambiae saliva vaccine，AGS-v，n=16）、200 nmol AGS-v加佐剂组（n=17）以及无菌水安慰剂组（n=16）。受试者在第0天和第21天进行相应的皮下注射处理，然后在第42天接受未感染的埃及伊蚊的叮咬，以评估疫苗免疫后被蚊虫叮咬所带来的潜在风险。观察终点是免疫后42 d时疫苗的安全性和免疫原性。

该项研究未发现全身性的安全问题。然而，AGS-v加佐剂组的1名受试者在注射部位出现3级红斑。疼痛、肿胀、红斑以及瘙痒是最常见的局部症状，与其他2个处理组相比，AGS-v加佐剂组的局部症状发生率显著增加，可达53%，而AGS-v组和安慰剂组的局部症状发生率分别为13%和6%，明显更低。疫苗免疫后第42天，与基线检查时相比，AGS-v加佐剂组的受试者中疫苗特异性总IgG抗体增加显著高于安慰剂组。同时，与安慰剂组相比，AGS-v加佐剂组在第42天时，外周血单个核细胞在疫苗抗原肽刺激时产生的干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）显著增加。然而，AGS-v组和安慰剂组的IFN-γ产生量则无显著差异。这项研究首次在人体上证明了媒介蚊虫唾液蛋白具有很好的安全性和免疫原性，可以作为阻断蚊媒病毒传播的一种新策略。

总之，鉴于媒介蚊虫唾液蛋白在辅助蚊媒病毒感染过程中的重要作用，靶向唾液蛋白的病毒传播阻断疫苗成为一种极富前景的疫苗设计策略。尤其是考虑到大多数蚊媒病毒缺乏相应的疫苗、蚊媒病毒的进化和免疫逃逸、不同蚊媒病毒之间可能存在ADE效应、“一苗多防”等，唾液蛋白疫苗越来越受到人们的关注。但当前唾液蛋白疫苗研发也面临着很大的挑战，主要是缺乏对媒介蚊虫唾液蛋白功能的深入认知，可用于疫苗设计的免疫原有限；唾液蛋白免疫效果不佳；可能存在的潜在风险。尽管如此，随着人们对媒介蚊虫唾液蛋白在调控病毒感染过程中作用认识的不断加深，会有越来越多的唾液蛋白可被用于疫苗设计，唾液蛋白疫苗也必将取得长足的发展。

7 结语

媒介蚊虫唾液蛋白能够显著调节宿主动物的免疫反应状态，进而对虫媒病毒的传播产生影响。这种影响具有复杂性，因病毒和宿主细胞的种类、叮咬的时空条件以及唾液蛋白的浓度而异。当前，还有很多媒介蚊虫唾液蛋白的功能不明，其在调节病毒传播中的作用和机制亟待研究。同时，未来也应加大对靶向特定唾液蛋白的药物、以及基于媒介蚊虫唾液蛋白的病毒传播阻断疫苗的研发。

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