近年来耐药问题成为结核病防控工作的难点和重点。世界卫生组织(WHO)估算2021年全球新增45万例耐多药/利福平耐药结核病患者(multi-drug/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)，在初、复治患者中分别占3.6%、18.0%^[1]。我国耐药结核病监测结果显示，肺结核患者耐多药率高于全球高负担国家平均水平，在复治患者中占比高达25%^[2]。据估算，MDR/RR-TB治疗成功率仅约60%^[1]，未治愈的MDR/RR-TB将成为危险传染源持续存在，极易引发严重公共卫生问题，这一问题在复治患者中更为明显。利福平是一线抗结核药物中最重要的杀菌药物，WHO建议RR-TB患者应采用二线抗结核药物进行治疗^[3]，因此利福平的耐药性需要重点关注。复治肺结核患者是耐药肺结核的高危人群^[4]，对高危人群进行耐药筛查是实现耐药结核病早发现的重要策略^[5]。重庆各区县于2018年全面完成“三位一体”新型结核病防治服务模式转型，区县级定点医疗机构逐步实现分子耐药检测设备全覆盖。因此，为了解重庆市复治肺结核患者耐药情况及影响因素，对2018—2022年区县级登记的复治肺结核患者利福平耐药筛查情况进行分析，为重庆市耐药结核病防控工作提供依据。

从中国疾病预防控制中心《结核病管理信息系统》中获取重庆市2018年1月1日—2022年12月31日登记的复治肺结核患者病案信息及耐药筛查结果。复治肺结核患者就诊于区县级定点医疗机构，定点医疗机构对患者痰标本直接开展分子水平利福平耐药检测。

复治患者：包括复发、初治失败及不合理或不规则使用抗结核药物治疗≥1个月的结核病患者。(1)复发：过去有明确的结核病史，完成规定的治疗疗程后医生判定为治愈或完成治疗，现在被重新诊断为病原学阳性肺结核；(2)初治失败：初治患者在治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片或培养结果阳性；(3)返回：结核病定点医疗机构确诊的患者治疗≥1个月，中断治疗≥2个月后再次到结核病定点医疗机构接受治疗的患者；(4)其他：除(1)~(3)项以外的复治患者，如既往有明确的结核病治疗史(抗结核治疗≥1个月)，但治疗转归不详，或者被重新诊断为病原学阴性肺结核的患者。

RR-TB^[6]：结核分枝杆菌对利福平耐药，无论对其他抗结核药物是否耐药。

应用Excel 2010对2018—2022年复治肺结核患者病案信息及耐药筛查结果进行整理，应用SPSS 25.0软件进行统计分析，率的比较采用χ²检验，单因素分析差异有统计学意义的因素纳入logistic回归模型进行多因素分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

共获取6 799例复治肺结核患者病案信息，剔除市级耐药定点医疗机构登记244例、无耐药筛查结果2 669例，诊断变更23例，删除合并1例重复病案信息，最终纳入3 862例复治肺结核患者。其中，男性3 173例，女性689例，男女性别比4.61∶1；年龄(56.00±15.88)岁；职业以农牧渔民为主，占61.34%(2 369/3 862)，以汉族居多，占92.23%(3 562/3 862)。

2018—2022年，3 862例复治肺结核患者中共检出558例利福平耐药，利福平耐药检出率为14.45%。五年间，利福平耐药检出率总体呈下降趋势，由2018年的20.24%下降至2022年的12.51%，差异有统计学意义(χ² _趋势=22.739，P＜0.001)。主城都市区复治肺结核患者利福平耐药检出率最高，为15.81%，呈逐年下降趋势，差异具有统计学意义(χ² _趋势=40.449，P＜0.001)。见表 1。

表1(Table 1)

表 1 2018—2022年复治肺结核患者利福平耐药检出情况 Table 1 Detection of rifampicin resistance in re-treated PTB patients from 2018 to 2022

表 1 2018—2022年复治肺结核患者利福平耐药检出情况 Table 1 Detection of rifampicin resistance in re-treated PTB patients from 2018 to 2022 年份 重庆市 主城都市区 渝东北地区 渝东南地区 患者例数 利福平耐药患者例数 检出率 (%) 患者例数 利福平耐药患者例数 检出率 (%) 患者例数 利福平耐药患者例数 检出率 (%) 患者例数 利福平耐药患者例数 检出率 (%) 2018 573 116 20.24 303 72 23.76 209 32 15.31 61 12 19.67 2019 790 127 16.08 399 81 20.30 287 35 12.20 104 11 10.58 2020 848 123 14.50 393 67 17.05 262 31 11.83 193 25 12.95 2021 804 86 10.70 390 43 11.03 309 26 8.41 105 17 16.19 2022 847 106 12.51 431 40 9.28 297 44 14.81 119 22 18.49 合计 3 862 558 14.45 1 916 303 15.81 1 364 168 12.32 582 87 14.95 χ2趋势 22.739 40.449 0.315 0.628 P ＜0.001 ＜0.001 0.575 0.428

复治肺结核患者中，利福平耐药检出率流动人口高于非流动人口，居住在主城都市区者高于居住在渝东北地区和渝东南地区者，复发患者高于其他登记分类患者，工人及民工高于其他职业(均P < 0.05)；利福平耐药检出率随年龄增加而降低，< 25岁年龄段肺结核患者利福平耐药检出率最高，差异有统计学意义(P_趋势 < 0.001)。见表 2。

表2(Table 2)

表 2 复治肺结核患者利福平耐药单因素分析 Table 2 Univariate analysis on rifampicin resistance in re-treated PTB patients

表 2 复治肺结核患者利福平耐药单因素分析 Table 2 Univariate analysis on rifampicin resistance in re-treated PTB patients 社会学特征 患者例数 (n=3 862) 利福平耐药患者例数 (n=558) 检出率 (%) χ2 P 社会学特征 患者例数 (n=3 862) 利福平耐药患者例数 (n=558) 检出率 (%) χ2 P 流动人口 9.843 0.002 性别 1.561 0.212     是 124 30 24.19     男 3 173 448 14.12     否 3 738 528 14.13     女 689 110 15.97 地区 8.024 0.018 职业 22.243 ＜0.001     主城都市区 1 916 303 15.81     学生 51 8 15.69     渝东北地区 1 364 168 12.32     农牧渔民 2 369 301 12.71     渝东南地区 582 87 14.95     家务及待业 722 123 17.04 民族 0.080 0.777     工人及民工 143 35 24.48     汉族 3 562 513 14.40     其他 577 91 15.77     少数民族 300 45 15.00 登记分类 13.377 0.004 年龄(岁) 39.594a ＜0.001     初治失败 401 39 9.73     < 25 156 34 21.79     25~ 650 124 19.08     返回 83 8 9.64     45~ 1 742 269 15.44     复发 3 236 497 15.36     65~ 1 314 131 9.97     其他 142 14 9.86 注：a为趋势χ2检验，其他项均采用χ2检验。

根据单因素分析结果，以是否检出利福平耐药为因变量，以流动人口、地区、年龄、职业和登记分类为自变量进行二元logistic回归分析。结果显示，随着年龄增长，利福平耐药风险逐渐降低，OR值从 < 25岁组的2.778下降至45~岁组的1.654(均P < 0.001)。流动人口、居住在主城都市区和职业为工人及民工是复治肺结核患者利福平耐药的危险因素，差异均具有统计学意义(均P＜0.05)，见表 3。

表3(Table 3)

表 3 复治肺结核患者利福平耐药多因素分析 Table 3 Multivariate analysis on rifampicin resistance in re-treated PTB patients

表 3 复治肺结核患者利福平耐药多因素分析 Table 3 Multivariate analysis on rifampicin resistance in re-treated PTB patients 影响因素 β Sb Waldχ2 OR(95%CI) P 流动人口     否 1.000     是 0.597 0.219 7.427 1.817(1.183~2.791) 0.006 地区     渝东北地区 1.000     渝东南地区 0.192 0.145 1.747 1.211(0.912~1.609) 0.186     主城都市区 0.242 0.109 4.892 1.274(1.028~1.578) 0.027 年龄(岁)     65~ 1.000     45~ 0.503 0.115 19.060 1.654(1.320~2.073) ＜0.001     25~ 0.672 0.143 22.126 1.959(1.480~2.592) ＜0.001      < 25 1.022 0.250 16.665 2.778(1.701~4.537) ＜0.001 职业     农牧渔民 1.000     学生 -0.449 0.454 0.982 0.638(0.262~1.552) 0.322     其他 0.114 0.137 0.694 1.121(0.857~1.468) 0.405     家务及待业 0.107 0.126 0.714 1.113(0.868~1.426) 0.398     工人及民工 0.482 0.213 5.110 1.620(1.066~2.461) 0.024 登记分类     返回 1.000     初治失败 0.036 0.414 0.007 1.036(0.460~2.332) 0.932     其他 0.105 0.471 0.049 1.110(0.441~2.792) 0.824     复发 0.544 0.379 2.058 1.723(0.819~3.624) 0.151

本研究对区县级登记报告的3 862例复治肺结核患者耐药筛查结果进行分析，结果显示利福平耐药检出率为14.45%，与云南省(15.8%)^[7]和赣州市(14.7%)^[8]检出率基本持平，但低于福州市(21.4%)^[9]和荆州市(30.58%)^[10]。可能原因是本研究仅纳入区县级定点医疗机构登记并获得利福平耐药筛查结果的患者，低估了重庆市复治肺结核患者利福平耐药检出率。五年间，全市利福平耐药检出率呈下降趋势，同内蒙古^[11]趋势一致，可能与随着新型防治服务模式推进，重庆市对复治患者重视程度提升有关，但也可能跟出行便利性提升使得部分复治肺结核患者直接就诊于市级医疗机构，导致区县定点医疗机构无法监测纳入有关。

分析结果显示，主城都市区患者利福平耐药检出率高，流动人口是复治肺结核患者利福平耐药的危险因素。主城都市区处于重庆市中心，人口流动性大，流动人口患者接受规范管理的可及性相对较差，发生不规律治疗甚至中断治疗的概率较大，同时由于接触人员广泛，导致直接接触RR-TB的机会增加，最终增加患者利福平耐药风险^[12]。工人及民工患者发生利福平耐药风险更高，该人群大部分来自农村地区，生活工作环境相对较差，流动性大，不规范治疗的风险也增加，同时接触人员广泛，存在直接传染RR-TB的可能性。本研究发现利福平耐药出现低龄化趋势，与65~岁人群相比，其他年龄段均是利福平耐药检出率高的危险因素，尤其是＜25岁组人群，其利福平耐药检出率最高，同武汉市和韩国耐药研究^[13-14]结果趋势一致，可能与该年龄段社交相对较多，接触RR-TB机会增加有关，但具体原因还需进一步分析和重点关注。

综上所述，重庆市复治肺结核患者利福平耐药检出率逐年下降，一方面说明该市耐药结核病防治工作取得一定成效，特别是在全市“三位一体”新型防治服务模式全面建成后，逐步实现分子生物学检测设备区县全覆盖，极大提高区县级医疗机构耐药筛查能力，实现耐药结核病发现关口前移，有效减少耐药肺结核社区传播的可能。另一方面也可能存在患者直接就诊于市级医疗机构，导致区县级机构无法监测，给耐药结核病防治工作带来一定的挑战。下一步工作中，要进一步加强肺结核患者归口管理，规范耐药筛查，提高筛查质量，尽早发现利福平耐药肺结核患者并纳入规范治疗管理，减少社会传播。

本研究不足之处是数据全部来源于常规监测数据，可能因录入质量、数据范围等因素影响分析结果，低估重庆市复治肺结核患者利福平耐药检出率。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。