肺诺卡菌病(pulmonary nocardiosis, PN)是由诺卡菌感染引起的肺部化脓性或肉芽肿性疾病。PN好发于中老年患者，常亚急性或慢性起病，临床表现谱广且缺乏特异性，因此临床上诊断PN相对困难。常见的致病性诺卡菌有鼻疽诺卡菌、巴西诺卡菌、脓肿诺卡菌等^[1]，而亚洲诺卡菌所致肺部感染临床罕见，其临床特征及诊治方案尚不明确。肺孢子菌肺炎(PCP)是由耶氏肺孢子菌感染引起的弥漫性肺泡损伤性疾病，好发于使用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者。PCP常急性起病，呼吸功能迅速恶化，患者病死率高^[2]。

PN与PCP均是临床少见的肺部机会感染性疾病，均好发于免疫力受损的患者，然而两者合并感染鲜有报道，临床及影像学表现复杂，诊治困难。经南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审批(审批号：2023-238-01)，现报告1例该院收治的亚洲诺卡菌合并肺孢子菌感染患者的诊治经过并进行文献复习，以提高对该病的认识。

1 病历资料

患者女性，53岁，农民。因“胸闷气喘1个月，加重伴发热1周”入院。患者有干燥综合征病史2个月余，入院前以甲泼尼龙(12 mg，bid)、羟氯喹、白芍总苷及环磷酰胺治疗。1个月前患者出现胸闷、气喘，伴咳嗽、咳痰，未给予特殊诊治。1周前出现发热，胸闷、气喘及咳嗽、咳痰症状加重，遂至该院门诊，查血常规：白细胞计数10.8×10⁹/L，中性粒细胞百分比93.2%，中性粒细胞计数10.1×10⁹/L，淋巴细胞计数0.5×10⁹/L；新型冠状病毒核酸检测、B型钠尿肽未见异常。胸部CT示两肺弥漫性磨玻璃影；右肺上叶实变影伴空洞，见图 1 A、B。入院查体：体温36.6℃，脉搏103次/min，呼吸20次/min，血压131/93 mmHg。神志清，精神萎靡。胸廓外形正常，无胸壁静脉曲张，双侧呼吸运动对称，肋间隙正常，双肺叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。双下肢无水肿。入院后查血气分析：pH 7.51，二氧化碳分压31 mmHg，氧分压75 mmHg；血常规：白细胞计数8.5×10⁹/L，中性粒细胞百分比94.9%，中性粒细胞计数8.1×10⁹/L，淋巴细胞计数0.3×10⁹/L；血沉48 mm/h；C反应蛋白37.6 mg/L；外周血淋巴细胞亚群计数：CD3⁺T细胞计数0.355×10⁹/L，CD4⁺T细胞计数0.127×10⁹/L，CD8⁺T细胞计数0.224×10⁹/L，B淋巴细胞0.125×10⁹/L；血侵袭性真菌1, 3-β-D葡聚糖试验(G试验)80.9 pg/mL；乳酸脱氢酶538 U/L；EB病毒DNA 6.37×10³ IU/mL；巨细胞病毒DNA、传染病十项、结核感染T细胞检测、痰抗酸杆菌涂片、痰培养、痰真菌培养、血培养、血侵袭性真菌半乳甘露聚糖抗原试验(GM试验)未见异常。

入院后经验性给予莫西沙星(400 mg，qd，静脉滴注)抗感染，复方磺胺甲唑[TMP/SMZ，(甲氧苄啶80 mg+磺胺甲唑400 mg)/片，3片，tid，口服]抗肺孢子菌，更昔洛韦(0.25 g，q12h，静脉滴注)抗病毒，甲泼尼龙逐渐减量至12 mg，qd，同时给予止咳化痰等对症治疗。患者症状无明显改善，仍反复发热，考虑感染控制不佳，遂于住院第6日完善支气管镜检查获取支气管肺泡灌洗液，结果回报：细胞分类示中性粒细胞15%，淋巴细胞25%，组织细胞60%；宏基因组二代测序(metagenomic next-gene-ration sequencing, mNGS)见亚洲诺卡菌(序列数＞20)、耶氏肺孢子菌(序列数＞20)；涂片找抗酸杆菌、支气管肺泡灌洗液培养未见异常。遂调整抗感染方案：停莫西沙星，加用亚胺培南(0.5 g，q6h，静脉滴注)联合TMP/SMZ覆盖诺卡菌及肺孢子菌。调整治疗方案后患者未再发热，咳嗽、咳痰及胸闷气喘症状较前好转，复查炎症指标较前明显下降，出院后继续口服TMP/SMZ(3片，tid)。9 d后复查胸部CT示两肺弥漫性磨玻璃影及右肺上叶实变影较前吸收，见图 1 C、D，继续给予TMP/SMZ治疗，直至出院近2个月后复查胸部CT示右肺上叶实变影基本吸收，见图 1 E、F。

2 文献复习

通过查阅PubMed和中国知网，回顾性分析国内外12例亚洲诺卡菌的病例报道，结合本例患者，共13例，其中男性8例，女性5例，年龄29~87岁，4例患者免疫功能正常，无感染高危因素，余有肺部基础疾病、恶性肿瘤、糖皮质激素及免疫抑制剂使用等病史。包括：(1)艾滋病(AIDS)3例；(2)恶性肿瘤2例，分别为肺癌、胰腺癌；(3)自身免疫性疾病2例，分别为干燥综合征(SS)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎(AAV)；(4)中性粒细胞减少症1例；(5)肺结核1例。临床表现无特异性，主要与受累系统相关。13例患者中5例肺部感染、5例脑部感染、3例播散性感染。关于抗亚洲诺卡菌治疗，11例患者采用TMP/SMZ，其中单药治疗者3例，双药联合治疗者6例(联合碳青霉烯类4例、联合头孢曲松2例)，三药联合治疗者2例(联用亚胺培南和米诺环素1例、联用头孢曲松和阿米卡星1例)。1例患者采用亚胺培南单药治疗；另有1例患者采用阿米卡星联合美罗培南治疗。经抗感染治疗后，13例患者均好转出院。关于序贯治疗，9例采用TMP/SMZ。见表 1。

3 讨论

亚洲诺卡菌由Kageyama等^[15]于2004年首次分离并命名。可侵袭全身多个器官，包括肺、脑、皮肤、骨等。吸入菌丝片段可引起PN，主要临床表现为发热、咳嗽、咳痰、胸闷等。胸部CT可见实变影、结节影、空洞影及胸腔积液等，常多种病变形态同时存在^{[1, 3-4, 9-10]}。研究者发现免疫力低下的PN患者影像学上更易形成空洞^[16]。与之相符，本例患者属于免疫力低下宿主，右肺上叶见结节影及实变影，并有空洞形成。

PCP主要发生于外周血CD4⁺T淋巴细胞＜200个/μL的宿主^[17]。因为CD4⁺T淋巴细胞可释放γ-干扰素募集巨噬细胞，进而促进中性粒细胞清除肺孢子菌，当CD4⁺T淋巴细胞缺乏时，γ-干扰素缺乏，中性粒细胞的防御功能下降，使机体易患PCP^[18]。由于PCP患者的病死率高，为改善预后，有研究者推荐自身免疫性疾病的患者药物预防肺孢子菌，尤其是使用泼尼松剂量≥20 mg，qd，且时长≥1个月，或CD4⁺T淋巴细胞计数＜200个/μL的患者^[19-20]。此外，近期有研究者发现用于预防PCP的小剂量TMP/SMZ(隔日1次，2片/次)对于预防诺卡菌感染同样有效^[21]。

本例患者为农民，接触到诺卡菌的机会多，且患者存在SS，长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，T淋巴细胞计数明显下降，所以诺卡菌及肺孢子菌感染的风险增加。本病例报告及文献复习提示，亚洲诺卡菌合并肺孢子菌感染的临床表现无特异性，两菌混合感染的影像学表现更为复杂，诊断难度大。当免疫力低下患者的胸部CT出现磨玻璃影，伴实变影、结节影、空洞影等多态性表现，经验性治疗失败或反复时，需考虑混合感染的可能^[22]，此时应在患者能耐受支气管镜检查时尽快获取病原学证据。传统病原学检测方法对于诺卡菌及肺孢子菌感染的检出率较低，检测用时较长，特别是混合感染时诊断尤为困难。mNGS可以无偏倚地从标本中提取全部微生物的基因序列进行遗传信息分析，尤其适用于罕见病原体的快速检出^[23]。本例患者通过mNGS技术，在一份支气管肺泡灌洗液标本中成功检测出亚洲诺卡菌及耶氏肺孢子菌感染的病原学证据，对于指导临床用药至关重要。

诺卡菌感染及肺孢子菌感染的治疗均首选TMP/SMZ，免疫抑制患者推荐联合用药^[24]。本案例确诊为亚洲诺卡菌及肺孢子菌的混合感染后采用TMP/SMZ联合亚胺培南治疗，符合指南推荐方案，患者出院后口服TMP/SMZ序贯治疗，复查胸部CT示病灶基本吸收，提示TMP/SMZ联合亚胺培南是治疗亚洲诺卡菌所致肺部感染的有效药物，符合Taj-Aldeen等^[25]报道的药敏试验结果。

综上所述，免疫力低下的患者可合并亚洲诺卡菌及耶氏肺孢子菌感染，两菌混合感染时临床症状及影像学表现无特异性，病情进展快速，病变广泛，当传统病原学检测结果阴性、经验性抗感染治疗无效时，应考虑到诺卡菌或肺孢子菌等机会性感染，甚至是发生混合感染的可能，并在患者能耐受纤维支气管镜的早期阶段获取支气管肺泡灌洗液进行mNGS检测以寻找病原学证据。早期规范化抗感染治疗是治愈亚洲诺卡菌所致肺炎的关键，初始抗感染治疗可给予TMP/SMZ联合亚胺培南，随后可给予TMP/SMZ单药序贯治疗。此外，自身免疫性疾病的患者应定期监测外周血淋巴细胞亚群计数，并及时予TMP/SMZ预防PCP。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。