全球癌症(GLOBOCAN)统计癌症负担数据显示，2020年新增白血病患者474 519例，死亡311 594例，白血病已成为人类健康的重要威胁^[1]。急性白血病患者因本身疾病特点和化学治疗(化疗)后骨髓呈抑制状态，血流感染(bloodstream infection, BSI)是该人群最常见且严重的并发症，导致患者病死率增加，住院时间延长，抗癌治疗延迟^[2]。研究^[3]发现，血液系统恶性肿瘤患者BSI日发病率为9.1‰，28天病死率为10%。血液病合并中性粒细胞减少症患者BSI日发病率为7.48‰，11%的患者需入住重症监护病房(ICU)，30天病死率为12%^[4]。尽管近几十年来抗癌治疗已明显提高了血液肿瘤患者的生存率，但其相关感染并发症的治疗仍是临床白血病顺利治疗的主要障碍，给医疗卫生系统带来重大的挑战及负担。

临床上，血液系统恶性肿瘤本身的特点及化疗导致肠道屏障结构损伤、肠道菌群易位等均是导致血液系统恶性肿瘤患者发生BSI的重要原因^[2]。基于文献评价及相关学科专家意见，美国疾病控制与预防中心(CDC)于2013年引入一种新的BSI分类法，称为实验室证实的黏膜屏障损伤所致血流感染(mucosal barrier injury laboratory confirmed bloodstream infection, MBI-LCBI)^[5-6]。肠道菌群、黏膜屏障损伤、肠道菌群易位与MBI-LCBI的发生和发展密切相关，但相关研究非常有限。本文将综述肠道微菌群、黏膜屏障损伤、细菌易位及MBI-LCBI的相互作用机制和研究进展，以期为化疗所致黏膜炎、MBI-LCBI的管理提供理论基础。

1 黏膜炎、MBI-LCBI的定义及流行情况

黏膜炎也称为黏膜屏障损伤，是消化系统黏膜表面炎症性和溃疡性病变，是癌症放射治疗、化疗引起的常见不良反应^[7-8]。黏膜炎会导致口腔溃疡、感染、腹泻和胃肠道毒性症状，并与疼痛、感染、阿片类药物使用、住院时间延长、营养支持和中断抗癌治疗的风险增加直接相关^[8]。黏膜炎的发生需要7~10 d，一般2~3周才能改善^[9]。在接受化疗的癌症患者中，30%~40%会发生黏膜炎，接受造血干细胞移植(HSCT)患者发生黏膜炎的比率高达60%~85%^[10]。黏膜炎并发症使患者死亡风险增加4倍，延长住院时间的风险增加3倍^[11]。黏膜炎还会增加大量的医疗费用，据美国2012年数据估计，每例患者每次因严重黏膜炎住院的总费用约15 500美元，每年增加医疗支出数百万美元^[7]。

黏膜炎在急性白血病患者人群很常见，主要与急性白血病的高强度化疗有关，是急性白血病患者发生感染的独立危险因素，主要影响BSI^[12]。长期以来，中性粒细胞减少是血液系统恶性肿瘤患者强化治疗所致感染的主要危险因素，但新近研究^[12]表明，黏膜炎形成才是感染并发症的最重要原因。黏膜屏障损伤、肠道菌群易位、MBI-LCBI三者存在级联关系。2013年美国CDC首次定义MBI-LCBI，并将其纳入美国国家医疗安全网络(NHSN)监测，以帮助识别并报告MBI-LCBI，避免与中央导管相关血流感染(central line-associated bloodstream infections, CLABSI)^[5-6]混淆。参照美国CDC的诊断标准^[13]，MBI-LCBI诊断首先确保满足原发性实验室证实的血流感染(LCBI)标准，此外，还必须满足以下病原微生物及患者条件标准，见表 1。

近年研究^{[6, 14-16]}数据显示, 由于缺乏足够认识及严格审阅，在CLABSI事件中MBI-LCBI占15%~71%，并且主要涉及血液系统恶性肿瘤患者及干细胞移植患者。胡霞^[17]研究显示，在血液肿瘤中MBI-LCBI并不少见，原来报道的CLABSI事件中包括很大一部分MBI-LCBI。Dandoy等^[18]研究结果显示，血液系统恶性肿瘤移植后并发MBI-LCBI患者一年内死亡风险增加1.81倍，并发MBI-LCBI同时存在其他BSI患者一年内死亡风险增加2.65倍。韩如慧等^[19]使用校正CLABSI(排除MBI-LCBI)定义，可以更加精准地监测深静脉导管引起的血流感染，指导实施增强移植后患者免疫重组的方案，减少异基因造血干细胞移植患者BSI发病率。MBI-LCBI是血液系统恶性肿瘤患者BSI的重要组成部分^[20]，因此，进一步深入探讨血液系统恶性肿瘤患者MBI-LCBI的发病机制与预防策略尤为重要。

2 肠道黏膜完整性、细菌易位的定义

肠道黏膜完整性是指肠道屏障完整和未受损状态，通常包括健康的肠道菌群(生物)屏障、黏膜上皮细胞(物理)屏障和肠黏膜免疫屏障^[21]，能对抗各种外来元素，如微生物和微生物毒素、过敏原，维护和调节肠道免疫功能，保持肠道表面水合作用，促进营养吸收，维持共生微生物居住环境。肠道屏障完整性的受损可能是由肠道菌群或黏液层的改变、肠黏膜上皮细胞增殖功能异常和/或黏液层连接异常引起^[22]。细菌易位是指内部肠道细菌通过肠道黏膜屏障进入正常的无菌组织，最终产生疾病。细菌易位不仅包括完整的活细菌易位，还包括毒素、抗原或其他微生物产物从肠道进入体内无菌组织，导致全身性炎症和各种疾病，见图 1，因此，细菌易位通常分为两种类型：细胞旁细菌易位(细胞间紧密连接处易位)和/或跨细胞细菌易位(细胞内运输转移)^[22]。急性白血病患者化疗相关肠道黏膜完整性受损和细菌易位是MBI-LCBI发生的主要原因，其中的调节机制仍未明确。

3 化疗所致黏膜屏障损伤的作用机制

急性白血病患者高强度化疗药物作用会引起肠黏膜过度炎症反应，削弱或破坏肠道屏障完整性，导致肠道黏膜层通透性增加，细菌或其代谢物进入循环系统^[2]，进而发展至全身感染或其他相关疾病。目前公认的黏膜炎的病理生物理论是Sonis于2004年提出的重叠五期模型，包括启动(0~2 d)、上调和激活信号(2~3 d)、信号放大(2~5 d)、溃疡和炎症(5~14 d)、愈合(14~21 d)5个阶段^[23-24]。通常在起始(0~2 d)后活性氧(ROS)的过量产生，负责控制ROS的酶耗尽，ROS增加，导致下游通路启动，核因子Kappa B(NF-κB)上调，肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-6炎症因子，以及环氧合酶-2(COX2)的释放、激活，触发炎症反应，从而对细胞、组织和血管造成损伤。此外，肠道细菌激活toll样受体(TLR)，通过多种信号通路导致NF-κB上调，炎症细胞因子释放增加，进一步加重炎症反应^[24]。

尽管对黏膜炎发生、发展机制有了一定的认识，但黏膜炎的治疗方案仍有限。在过去十年中，随着对细胞动力学、微生物组学和机体免疫学等的深入认识及基因组测序技术的进步，黏膜炎的发病机制有了重要更新，肠道微生物菌群在肠道损伤中的作用得到关注，明确了肠道微生物基线组成之间的复杂作用，以及癌症治疗导致肠道微生物动态变化在口腔及肠道黏膜炎发生中所起的重要作用^[11]。

4 肠道微生物调节黏膜屏障完整性、MBI-LCBI的作用及分子机制

人类肠道中的微生物细胞数量是整个身体微生物数量的10倍，包括肠道共生菌、有益微生物、原生病原体和机会性病原体，均定植在高度动态和密集的微生态系统，这种极其多样化和巨大的肠道微生态系统是调节和影响肠道屏障完整性, 维持宿主整体健康的重要因素^[25]。肠道微生物在化疗诱导黏膜炎发展中的作用已在多项研究中被证实，包括在Sonis开发的黏膜炎五期模型中，发现微生物菌群和相关宿主-微生物反应在模型的不同阶段发挥作用^[26]。白血病的强化化疗所致肠道菌群变化对于肠道屏障完整性的作用影响也已有报道，研究^[27]发现血液恶性肿瘤患者移植前的免疫抑制方案使微生物群的多样性显著减少，导致条件致病菌富集，进一步促进微生物易位。也有学者发现化疗耗尽产丁酸盐的肠道细菌类群(如玫瑰菌、粪球菌、双歧杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌)，导致短链脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA)产生减少，削弱对肠黏膜稳态维持和炎症抑制作用^[28]。此外，抗菌药物应用和抗癌治疗引起的肠道微生物群退化(生态失调)，增加了肠道的通透性，促进肠道微生物易位，增加MBI-LCBI发生风险^[24]。可见，维持肠道微生态稳态可能是预防化疗所致黏膜炎、黏膜屏障损伤、肠道菌群易位及MBI-LCBI研究的重点。

van Vliet等^[29]提出，微生物群可能在胃肠道黏膜炎的病理生理学中发挥作用。肠道菌群通过不同的机制维持肠道屏障功能，如肠道有益菌群丰度及多样性增加可以刺激T细胞活化^[30]，促进分离的淋巴滤泡成熟^[31]，产生各种SCFA^[32]和其他微生物代谢物^[33]来维持肠道屏障。Sacco等^[34]研究团队发现，肠道菌群产生SCFAs中丁酸盐以剂量和时间依赖性方式抑制ROS释放，且负载丁酸盐的壳聚糖/透明质酸纳米颗粒也能持续抑制ROS的产生。且SCFA通过不同的机制上调抗炎细胞因子和下调促炎细胞因子, 维持有利于共生细菌的环境，保护肠黏膜屏障完整性^[35]。研究^[29]报道，肠道菌群可能影响胃肠道黏膜炎病理生理的5种途径，包括：(1)炎症过程和氧化应激；(2)肠道通透性；(3)黏液层形成；(4)上皮细胞修复；(5)免疫效应分子的产生和释放。可见，肠道有益菌的多样性及丰度、SCFA、ROS及下游炎症通路、炎症因子释放可能存在级联关系，进一步影响化疗介导肠道黏膜屏障损伤、细菌易位及MBI-LCBI的发生。

5 MBI-LCBI的研究进展

降低血管导管相关血流感染发生率作为2021年国家医疗质量安全改进目标之一，研究^[36]发现，多学科协作可以显著降低CLABSI发生率，但血液恶性肿瘤和HSCT人群CLABSI发生率仍然居高不下，可能归因于此人群接受高强度化疗或移植物抗宿主病损伤黏膜屏障，导致口腔和胃肠菌群易位至血液，引起MBI-LCBI，但此人群MBI-LCBI并没有得到关注及认识。自2013年NHSN首次定义MBI-LCBI至今，关于MBI-LCBI的研究仍非常有限，多停留在流行病学数据调查，主要从CLBASI中区分MBI-LCBI与非MBI-LCBI^{[6, 14-16]}，进一步明确了血液学、肿瘤学和HSCT患者人群是MBI-LCBI的主要负担人群，并提出有必要进一步监测MBI-LCBI的发生及临床结局情况，探讨MBI-LCBI的预防策略^[14]。

关于MBI-LCBI的预防及干预策略研究，有学者提出针对CLABSI的集束护理干预措施可能无法改善MBI-LCBI发病率，而预防胃肠道或口腔黏膜炎的有益措施，如口腔冷冻疗法、低水平激光治疗、益生菌和基本的口腔和肠道护理方案等，可能有助于预防MBI-LCBI^[14]。预防MBI-LCBI主要是预防黏膜炎发生，维护黏膜屏障完整性，预防细菌易位。尽管已有预防口腔黏膜炎的指南^[37]指导，但肠黏膜炎的预防仍存在较大挑战。抗菌药物和/或非类固醇抗炎药物也可以改善肠道炎症疾病，但这些药物可能会导致肠道微生物多样性的异常改变，进而造成更大的危害。

饮食、营养支持可能在调节肠道菌群，维持黏膜屏障完整性，预防MBI-LCBI中发挥潜力。饮食和营养状况是影响人类健康的重要决定因素，早在2007年，研究学者^[38]也已提出营养状态、营养元素补充、抗癌治疗和黏膜炎发生存在紧密联系，肠内营养可能通过调节生理反应进而调整串扰免疫信号，预防黏膜炎的发生，但其中的关联并不完全清楚。最新系统评价建议使用含有乳酸菌的益生菌调节肠道菌群预防肠道黏膜炎，但其他新的干预措施，如纤维饮食、脂肪调整饮食、法莫替丁等，由于证据有限，仍无法形成指南指导肠道黏膜炎的预防^[7]。研究^[21]证明，免疫营养干预可以影响肠道微生物，减少感染并发症，改善胃肠肿瘤的临床结局。还有学者^[39]发现，营养治疗可以调节肠道微生物及其免疫串扰信号，如肠内营养物质、微生物产物SCFA，调节肠道免疫反应，减少肠道炎症，并通过串扰信号促进整体免疫耐受，及时清除体循环中的细菌，缓解疾病进展，甚至逆转危重症患者走向健康。尽管如此，预防黏膜炎、肠道菌群易位、MBI-LCBI的相关证据仍不足，探索MBI-LCBI预防策略将是血液学、肿瘤学、感染控制、营养学等多学科长期共同探讨的重要命题。

6 小结

急性白血病患者接受的高强度化疗药物将削弱或破坏肠道屏障完整性，导致黏膜炎、肠道黏膜层通透性增加及细菌易位，进而导致MBI-LCBI。MBI-LCBI作为一种新的BSI分类，直接影响临床治疗效果及结局。预防黏膜炎的有益措施有望发挥预防MBI-LCBI的作用。肠道菌群可能在肠道黏膜炎、肠道细菌易位及MBI-LCBI的发生、发展中发挥作用。本研究基于文献报道，综述了急性白血病患者黏膜炎、肠道细菌易位及MBI-LCBI的定义、诊断、流行情况及肠道菌群在其中的作用机制，以期提高对MBI-LCBI的关注及认识，为聚焦“肠道-血液”轴开展MBI-LCBI预防研究提供新思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。