2. 山东中医药大学实验中心,山东 济南 250355;
3. 教育部中医药经典理论重点实验室,山东 济南 250355;
4. 山东省中医药基础研究重点实验室,山东 济南 250355
2. Experimental Center, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China;
3. Key Laboratory of Classical Theory of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jinan 250355, China;
4. Shandong Key Laboratory of Basic Research of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China
流感病毒属于正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)，主要分为甲、乙、丙、丁四型，其中甲型流感病毒(influenza A virus, IAV)又可以分为多种亚型，独有的抗原漂移特性导致其预防困难, 容易造成大流行[1-2]。流感病毒属于包膜病毒，病毒结构自外向内可分为包膜、基质蛋白和核心三部分，病毒包膜表面的红血球凝聚素(hemagglutinin, HA)与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体相结合介导膜融合过程侵入宿主细胞[3]。另外，流感病毒颗粒也可以通过胞吞作用而被宿主细胞内在化侵入细胞内部。流感病毒在肺上皮细胞、内皮细胞和肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophage, AM)中刺激初级细胞因子的分泌，尤其是Ⅰ型干扰素(type Ⅰ interferon, IFN-Ⅰ)，可以上调多种干扰素刺激基因(ISGs)的表达。干扰素释放后，ISGs高表达启动下游抗病毒反应，从而导致先天免疫细胞如自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)、树突状细胞(dendritic cells, DC)、巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞产生炎症细胞因子，包括多种趋化因子。在适应性免疫阶段，不同的T细胞亚群和第2固有淋巴样细胞(ilc2)被激活和调节，从而分泌次级细胞因子，发挥清除病毒、组织稳态和肺修复等作用[4-5]。
多种免疫细胞经不同的趋化因子诱导迁移至病灶然后单核细胞分化的巨噬细胞、中性粒细胞在肺部大量募集发挥作用。同时，DC细胞向淋巴结迁移诱导抗原特异性T细胞释放促炎介质和促凋亡介质[6]。感染程度较轻时，病毒侵入上呼吸道，炎症反应可被控制；感染较为严重时，病毒侵入下呼吸道，机体诱导免疫细胞募集并释放细胞因子形成正反馈调节，如免疫反应持续增强、促炎反应增强和抗炎反应不足导致免疫反应稳态失衡，触发“细胞因子风暴”效应，引起广泛而严重的肺组织炎症损伤[7]。
本综述旨在分析流感病毒感染过程中，不同趋化因子及其受体参与机体免疫细胞募集、趋化及相关免疫反应调控机制，从而为流感病毒感染所致肺炎或肺损伤提供新的治疗策略。
1 趋化因子、趋化因子受体在流感病毒感染中的作用趋化因子(chemokines)是一类由多种免疫细胞分泌的分子量较小的细胞因子或信号蛋白，能够定向趋化和募集免疫细胞，尤其是调控白细胞。目前，人类体内已检出约50种趋化因子，根据其氨基端(N端)半胱氨酸(cysteine, C)残基及其他氨基酸(X表示)的排列方式，可分为4个亚群即：CC (chemokine CC subfamily)、CXC (chemokine CXC subfamily)、CX3C` (chemokine CX3C subfamily)和XC (chemokine XC subfamily)。大多数趋化因子属于CC亚群和CXC亚群，前者N端含2个相邻的半胱氨酸残基，后者N端2个半胱氨酸残基间隔1个氨基酸残基。自2000年起，采用新的趋化因子分类系统，趋化因子定义为趋化因子配体(Ligand, L)，不同亚群的趋化因子被命名为缩写与编号结合的形式。这些蛋白都通过与G蛋白连接的跨膜受体(称为趋化因子受体)相互作用来发挥其生物学效应。根据趋化因子功能可分为促炎趋化因子和稳态趋化因子(体内平衡趋化因子)。促炎趋化因子在促炎刺激下产生并积极参与炎症反应，可以在免疫应答过程中诱导免疫系统的细胞进入感染部位，如CXCL1-8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10等参与炎症反应控制；稳态趋化因子则不需要刺激源细胞刺激产生和分泌，主要参与白细胞迁移，如CCL14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12和CXCL13等[8]。
促炎趋化因子结合受体与稳态趋化因子结合受体相比存在明显混杂，使受体特异性治疗的研究复杂化[9]。除趋化作用外，有些趋化因子还具有其他生物活性，如巨噬细胞释放CXCL1、CXCL2、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL11等，这些趋化因子在机体发育过程中发挥作用；它们还能刺激新血管形成(血管新生)，引导细胞进入组织为细胞的成熟和分化提供特定的信号等[10]。
趋化因子受体(chemokine receptor)家族是由白细胞表达的G蛋白偶联受体家族，主要通过G蛋白转导信号，介导趋化因子发挥功能。人体内根据结合的趋化因子类型可分为典型趋化因子受体亚群(canonical chemokine receptors, CKRs)和非典型趋化因子受体亚群(atypical chemokine receptors, ACKRs)。CKRs包括与CC趋化因子结合的CCR，与CXC趋化因子结合的CXCR，与唯一CX3C趋化因子结合的CX3CR1，以及与两个XC趋化因子(XCL1和XCL2)结合的XCR1四种亚型[11-12]。趋化因子受体的N端结构域决定了配体结合的特异性，G蛋白偶联到趋化因子受体C端被趋化因子受体激活，触发细胞内多种信号级联反应，驱动细胞极化、黏附和迁移等生理活动[9, 13]。ACKRs因不与G蛋白进行偶联传递信号缺乏趋化活性。
流感病毒感染引起的机体炎症反应由多种免疫介质和免疫细胞调控，炎症反应的良性调控与机体内病毒的清除速度、细胞因子的适量释放及引发的相关作用有关[14]。在急性呼吸道病毒感染期间，下呼吸道和支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar la-vage fluid, BALF)中介导白细胞募集的特异性趋化因子释放增加，包括CCL2、CCL3、CCL20、CXCL1、CXCL3、CXCL8和CXCL10等，进而诱导并趋化表达CCR2、CCR5、CXCR3和CXCR6等受体的免疫细胞[15]。当促炎细胞因子过量释放持续刺激免疫细胞时，会促使免疫细胞产生较多的趋化因子及细胞因子，由此形成一个促炎循环机制，从而造成机体损伤[7]。
流感病毒感染过程中参与免疫防御机制，造成免疫损伤的趋化因子主要为CC趋化因子和CXC趋化因子。如在甲型H1N1流感病毒感染患者血清中，CCL2、CCL3、CXCL10、CXCL9等趋化因子含量显著升高；在重症患者中，CCL2和CXCL9的表达水平是对照组的两倍多[16]。流感患者肺组织炎症损伤程度与机体内趋化因子表达水平密切相关，除了直接诱导多种免疫细胞募集外，这两类趋化因子还参与构成细胞因子网络，该网络具有交叉调节效应，对于机体炎症程度有重要影响[2, 16]。
2 CC趋化因子及CXC趋化因子与多种免疫细胞相互作用 2.1 CC趋化因子对单核细胞的影响单核细胞在流感患者中参与调控早期的促炎反应，该类细胞源自骨髓，在病毒感染后迅速迁移至炎症部位。CC趋化因子CCL2是主要的单核细胞趋化因子，CCL2受体为CCR2和CCR4。在流感病毒感染早期，单核细胞表面表达大量CCR2，随后经趋化因子CCL2诱导从骨髓迁移到感染部位，即募集至肺泡腔[17]。除单核细胞外，CCR2在DC细胞和NK细胞等表面也有广泛表达，天然免疫细胞在感染部位的募集主要是通过CCR2特异性结合CCL2实现[18]。
流感病毒感染过程中，CCR2的缺失会降低单核细胞进入肺组织的能力[19]。研究[20]表明，流感病毒感染后，与野生型小鼠相比，CCR2基因缺陷小鼠募集至肺部的单核细胞数量显著减少。另外，单核细胞是建立肺组织驻留记忆T细胞(tissue-resident memory T, TRM)亚群的关键媒介，该T细胞亚群能够长期稳定驻留在淋巴结内，CCR2基因缺陷的小鼠，单核细胞向肺组织的募集受到抑制进而导致TRM亚群的数量也显著减少[20]。此外，CCL2/CCR2轴还可调控单核细胞向树突状细胞分化，通过调节树突状细胞释放IL-12的能力，选择性地抑制原始T细胞分化为辅助型T细胞1(Type 1 T helper, Th1)，从而调节后续Th1细胞介导的免疫反应[21]。
另有研究发现通过阻断I型干扰素受体(interferon alpha/beta receptor 1, IFNAR1)触发的信号转导可显著抑制CCR2配体的表达，减少CCR2表达阳性的单核细胞流入，典型抗病毒药物磷酸奥司他韦可显著降低IFNAR1的表达，进而抑制CCR2配体的表达[22]。使用小分子CCR2拮抗剂来阻断单核细胞迁移到淋巴结可作为增强流感疫苗免疫效力的有效方法[23]。
2.2 CC、CXC型趋化因子对肺泡巨噬细胞的影响肺泡巨噬细胞广泛分布在肺间质内，由单核细胞分化而来，在流感病毒感染期间是清除病毒和吞噬凋亡细胞的关键细胞。流感病毒感染后，肺泡巨噬细胞能够分泌大量的CCL5，CCL5与CCR5结合，可提高肺泡巨噬细胞的存活率和重新募集巨噬细胞，促进肺组织炎症的消退。另一方面，CCL5能够促进巨噬细胞的重编程以发挥抗炎作用。巨噬细胞根据其作用方式不同可分为促炎性M1型巨噬细胞和抗炎性M2型巨噬细胞，M1型和M2型巨噬细胞的平衡是炎症消退的关键。CCL5能够促进巨噬细胞表型从M1型极化为M2型，导致多种促炎细胞因子释放减少，伴随转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)等抗炎细胞因子的产生。CCL5/CCR5通过调控肺泡巨噬细胞促进炎症损伤组织的修复[14, 24]。CCL3又称巨噬细胞炎性蛋白1-α(macrophage inflammatory protein 1α, MIP-1α)，CCR5也可与CCL3结合呈现促炎活性。流感病毒感染后，体内CCL3的表达增加，可以募集巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞聚集在感染部位，从而加重组织炎症导致肺损伤[25-26]。
CXC亚群的多种趋化因子也可调控巨噬细胞，例如CXCL17作为黏膜趋化因子仅在呼吸道和消化道中表达。据报道[27]，CXCL17和其他趋化因子如CXCL8、CXCL10，在季节性流感A/H3N2病毒感染的人呼吸道上皮细胞中表达较高，但在A/H5N1和A/H7N9病毒感染的细胞中表达量相对较低。同时，CXCL17也是一种重要的巨噬细胞趋化因子[28]，流感病毒感染后可在浸润的巨噬细胞中分泌表达，CXCL17能够显著降低巨噬细胞受抗原刺激后的反应，CXCL17处理后的巨噬细胞经LPS刺激后IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的水平有所降低。CXCL17又能诱导多种髓系细胞的募集，对树突状细胞和单核细胞等炎性细胞都有趋化活性[29]。除CXCL17外，Corry等[30]通过对不同H5N1感染程度猕猴模型肺组织进行转录组测序，结果显示CXCL10、CXCL13等趋化因子在感染后显著升高；感染程度较严重时，猕猴肺泡巨噬细胞迅速失活，CCR2阳性表达的活化间质巨噬细胞(CCR2+IMS)被募集至肺组织应对病毒感染。
2.3 CC趋化因子、CXC趋化因子对NK细胞的影响NK细胞能够参与流感早期的炎症反应，除了通过其独立机制释放穿孔素和颗粒酶杀死感染细胞以外，还能够通过释放干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子影响多种免疫细胞。流感病毒感染小鼠3 d后其体内CXCR3和CCR5受体的NK细胞在肺、气道和肺引流淋巴结中积聚[31]。CCR5为主要的介导NK细胞肺归巢(循环在血液循环中的淋巴细胞迁移到其原生淋巴部位的一种生理活动)受体，能够定位与介导NK细胞向炎症部位募集[15]。CCR5的配体包括CCL3、CCL4、CCL5、CCL7等。研究[32]表明流感病毒感染后，可显著增加CCL2、CCL3、CCL5等促进NK细胞募集的趋化因子数量。在流感病毒感染的小鼠模型中，CCR5缺乏会显著减少NK细胞在肺组织的募集[31]，加重感染和增加感染小鼠的病死率[33]。
NK细胞可以表达CXC型趋化因子受体CXCR3和CXCR6，这两种受体可介导NK细胞的肺归巢作用。研究[15]发现，流感病毒感染后，CXCR3相关配体CXCL9、CXCL10、CXCL11，以及CXCR6相关配体CXCL16转录水平均显著增加；支气管肺泡灌洗液(BALF)中CXCR3、CXCR6阳性表达的NK细胞比例显著增多，而外周血中CXCR3、CXCR6阳性表达的NK细胞比例显著降低。
降低NK细胞的细胞毒性反应及促炎细胞因子的分泌可减轻肺组织炎症损伤。以CXCL10/CXCR3轴和CXCL16/CXCR6轴为切入点调控NK细胞募集，可作为减轻患者短期和长期并发症的早期干预措施。如CXCR3抑制剂AMG487，能够阻断CXCL9、CXCL10或CXCL11介导的NK细胞的迁移。
2.4 CXC趋化因子对中性粒细胞的影响流感病毒感染能够诱导产生中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)和释放细胞外组蛋白驱动肺组织病理反应，中性粒细胞在肺组织内的不适当驻留也作为诱发肺组织炎症的重要因素之一。因此，调控中性粒细胞的募集是控制早期炎症的重要步骤[34]。CXCL1-8和CXCL12等CXC趋化因子是调控中性粒细胞募集与迁移并发挥生理功能的重要趋化因子[35-36]。
研究[37]表明，流感病毒感染触发NET释放多种促炎介质，可诱导CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4等趋化因子受体表达和活化，其中CXCR2是感染后浸润型中性粒细胞中观察到的最主要的趋化因子受体，其可与CXCL2、CXCL3、CXCL8相互作用；CXCL8是主要的中性粒细胞趋化剂之一，可激活CXCR2代谢和脱颗粒作用。因此，CXCR2可作为减轻中性粒细胞介导NET诱导炎症损伤的潜在治疗靶点，阻断CXCR2可在不影响体内病毒清除的同时减轻流感病毒所致肺组织炎症。另一方面，中性粒细胞也可分泌趋化因子调动其他免疫细胞(如CXCL12)，可将流感病毒特异性CD8+T细胞招募到感染部位[38]。
CXCL10也称为干扰素诱导蛋白-10(IP-10)，主要由成熟的中性粒细胞分泌表达，是CXCR3的配体之一，也是CXC亚群下另一趋化因子。研究[39]发现，流感病毒感染后出现ARDS的患者体内CXCL10表达水平明显升高，其肺部炎症浸润的中性粒细胞能够通过干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR-domain-containing adapter-inducing IFN-α, TRIF)信号途径诱导CXCR3的表达，CXCR3缺失或CXCL10抑制能够有效降低流感病毒感染后肺部炎性中性粒细胞浸润[40]。
此外，炎症期间CXCL12/CXCR4轴介导中性粒细胞向炎症部位募集可有助于组织内血管生成与修复，同时CXCL12/CXCR4轴还可介导中性粒细胞逆向迁移(从炎症组织迁移到淋巴管)[36]。研究[41]表明，感染甲型流感病毒14 d后，相比于野生型小鼠，缺乏CXCR4的小鼠肺组织血管损伤较为严重。另有研究[42-43]发现，中性粒细胞的逆向迁移有助于组织炎症的消退，CXCR4/CXCL12信号反向传导趋化中性粒细胞，是降低流感病毒导致肺损伤的潜在治疗靶点。
2.5 CC趋化因子、CXC趋化因子对T淋巴细胞的影响流感病毒感染过程中，不同T细胞亚群被激活可发挥促进病毒清除、维持组织稳态和修复组织损伤的作用，机体内不同T细胞亚群贯穿了固有免疫和适应性免疫全过程。根据T细胞受体(T cell receptor, TCR)组成肽链的不同，T细胞亚群分为αβT细胞和γδT细胞，γδT细胞在固有免疫中发挥重要作用，该类T细胞是固有免疫的主要T细胞群，组成机体第一道免疫屏障，通过分泌促炎细胞因子IL-17A来介导免疫反应[44]。
CXCR3是主要表达于活化T淋巴细胞表面的趋化因子受体之一，在病毒感染早期参与上呼吸道的固有免疫反应[45]。研究[46]表明，甲型流感病毒PR8株感染小鼠后，CXCR3配体CXCL9/10表达显著升高，与CXCR3结合后调控γδT细胞的浸润和募集，同时，γδT细胞还能够进一步促进下游免疫反应如中性粒细胞和NK细胞向气道黏膜的募集。另外，流感病毒感染后，γδT细胞通过CC亚群趋化因子CCL3、CCL4和CCL5与受体CCR5结合促进其在感染部位的募集[33]，诱导和激活后的γδT细胞是机体固有免疫和适应性免疫的桥梁[47]。
调节性T细胞(regulatory cells, Tregs)主要受CXC趋化因子的影响，Tregs分为固有免疫的自然调节性T细胞(natural regulatory T cells, n-Tregs)和后天免疫的适应性调节T细胞(adaptive regulatory T cell, a-Tregs)，n-Tregs向炎症部位的定向迁移依赖于CXCR3的表达和推动，CXCL9、CXCL10和CXCL11是激活CXCR3的有效配体[48]。有研究[49]构建流感嗜血杆菌(能够引起人类呼吸道感染，严重时导致肺炎)小鼠感染模型，发现肺部和外周淋巴组织中CXCR3+Tregs的比例显著升高，且肺部毛细血管内CXCR3+Tregs的比例明显高于外周血，进一步证明CXCR3可促进Tregs向肺组织病灶的迁移。
适应性免疫阶段，a-Tregs根据与抗原作用方式的不同分为CD4+Tregs(参与外源性抗原免疫，加强TCR与抗原-MHC Ⅱ类分子复合物的结合)和CD8+Tregs(参与内源性抗原免疫，加强TCR与抗原-MHC Ⅰ类分子复合物的结合)，CXCR3配体CXCL10是促进CD8+Tregs向感染部位募集的主要趋化因子，CXCL10作为一种促炎性趋化因子，CXCL10/CXCR3轴的过度活跃可加重机体组织炎症[50]。除了呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞外，还观察到CD8+Tregs细胞分泌CXCL10，为甲型流感病毒感染期间肺内CXCL10的累积作出贡献[51]，缺乏CXCR3的小鼠比野生型小鼠对炎症的抵抗力更强[52]。当前，疫苗研发策略旨在增强机体内适应性免疫，适应性免疫阶段多为a-Tregs反应[53]。因此，CXCR3拮抗剂可作为流感免疫治疗的新靶点，避免CXCL10/CXCR3轴过度活跃加重机体肺损伤。
2.6 CXC趋化因子对B淋巴细胞的影响抗体免疫对于流感病毒感染的预防至关重要，体液免疫需要B细胞来分泌产生针对新变种的抗体[48]。常驻记忆B细胞(resident memory B, BRM)在适应性免疫中发挥主要作用，BRM广泛分布于肺组织中并表达趋化因子受体CXCR3，当机体再次感染病毒或接种流感疫苗后，肺泡巨噬细胞分泌的促炎趋化因子CXCL9和CXCL10，能够与CXCR3结合进而诱导BRM趋化，BRM迅速分化为能分泌抗体的浆细胞，通过增加局部抗体浓度来应对病毒感染[54]。
CXCR4广泛表达于多种B细胞亚群，CXCL12可与CXCR4结合影响B细胞的生长、发育和分化过程[55]。CXCR4介导的B细胞免疫反应需要依赖于B细胞表面抗原(B cell antigen receptor, BCR)，包括IgM-BCR和IgD-BCR两种。研究[56]发现，CXCL12在诱导缺乏IgD-BCR的B细胞活化过程中受到阻碍，且CXCR4下游信号的启动都依赖于IgD-BCR。
诱导性支气管相关淋巴组织(induced bronchus-associated lymphoid tissue, iBALT)是肺部形成的经典异位淋巴样结构，肺部出现病毒和细菌感染时iBALT可激活初级免疫应答和记忆细胞，降低肺部感染的发生率和病死率[57]。CXCL5基因敲除小鼠出现炎性细胞聚集减少，B细胞在肺组织的大量集聚形成的微环境有利于肺组织iBALT的形成，能够快速启动局部肺组织的免疫反应抵抗流感病毒感染。CXCL5缺乏小鼠肺组织中CXCL13水平显著升高，肺组织中B细胞分布明显增多，且肺组织内的抗体浓度显著提高[58]。CXCL5有助于联结和协调固有免疫和适应性免疫，抑制CXCL5促进机体适应性免疫应答反应，为抗流感病毒感染提供了新的方向。
3 结语与展望持续过度免疫产生的大量促炎因子以及由此激活的免疫细胞功能亢进是导致全身炎症反应及组织损伤的重要原因[59]。目前的研究难以区分保护性炎症反应和细胞因子风暴，从而干预和改善临床治疗效果。目前针对流感患者的治疗策略多为抑制病毒的侵入及其在宿主内的复制，如神经氨酸酶(NA)抑制剂和M2离子通道阻滞剂，例如常用的抗病毒药物(NA抑制剂)磷酸奥司他韦。已经有报道对奥司他韦耐药的IAV毒株，这些毒株含有NA突变，能够降低NA抑制剂的结合能力。因此，采用调节宿主免疫的药物治疗可作为另外一种有前景的方法。针对与宿主体内的细胞蛋白质或功能的药物较难产生耐药性[60]。
趋化因子及其受体的种类较多，在流感病毒感染过程中，这些趋化因子对机体促炎和抗炎的动态平衡起到重要作用。CXC趋化因子、CC趋化因子能够通过调控巨噬细胞的凋亡；介导NK细胞、中性粒细胞向炎症部位募集，以及从炎症部位的反向迁移；调控单核细胞与T细胞的分化等防御机制应对流感病毒感染。由于趋化因子作用的交叉性和复杂性，针对单一趋化因子靶点的拮抗剂或激动剂并不能充分缓解免疫系统的过度反应，联合使用多种趋化因子中和抗体或受体拮抗剂以期获得更好的治疗效果[61]。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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