中枢神经系统感染性疾病致残率及致死率均比较高，未得到明确诊断和规范的治疗是致死的主要原因。传统的脑脊液培养仅识别30%~40%的中枢神经系统感染病原体^[1]，不能满足临床需要。宏基因组二代测序(metagenomic next-generation sequencing, mNGS)技术的出现，改变了传统病原学诊断模式，助力中枢神经系统感染的临床决策。现报告1例通过mNGS技术诊断的中枢神经系统贝氏柯克斯体(Coxiella burentii，又名Q热立克次体)感染性血管炎病例，并回顾国内外相关文献，总结贝氏柯克斯体颅内感染的临床表现和诊治经验，供国内外同行参考。

1 病历资料 1.1 病史

患者男性，62岁，因“头痛、头晕13 h，加重伴言语不清6 h”于2022年8月7日22时收入广州医科大学附属第三医院神经内科。患者当日9时许打牌时突然出现头痛、头晕，伴黑朦、视物模糊、重影，于外院就诊，期间患者体温由37.5℃逐渐升高至39.0℃，头痛、头晕症状逐渐加重，并出现言语不清、右侧肢体乏力，遂转到广州医科大学附属第三医院神经内科进一步诊治。既往有高血压病史，Ⅰ型主动脉夹层及腹主动脉夹层手术史。

1.2 入院查体及辅助检查

体温37.0℃，脉搏71次/min，呼吸20次/min，血压104/51 mmHg。神清，构音欠清；双侧瞳孔圆形等大，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，眼球各向运动正常，未见震颤；右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏，右侧肢体肌力Ⅳ+级，右侧Chaddock征阳性，左侧Chaddock征可疑阳性，颈软无抵抗，克氏征、布氏征阴性。心率71次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

查肝、肾功能正常；快速C反应蛋白13.15 mg/L(升高)；血常规：白细胞计数7.75×10⁹/L，中性粒细胞计数4.94×10⁹/L，中性粒细胞百分比63.80%，红细胞计数3.37×10¹²/L(降低)，血红蛋白100 g/L(降低)，血小板计数140.00×10⁹/L；降钙素原0.189 ng/mL(升高)；血培养阴性；外斐氏试验：变形菌OX19凝集反应＜1∶40；变形菌OX2凝集反应1∶80；变形菌OXK凝集反应1∶80；新型冠状病毒核酸检测阴性。

胸部CT平扫：右肺中叶内侧段、左肺上叶下舌段及双肺下叶后基底段炎症。颅内动脉CT血管造影(CTA)：右侧大脑中动脉M1段、左侧椎动脉V4段局部管腔轻度狭窄。头颅磁共振(MRI)平扫+弥散成像：左侧大脑脚梗塞灶(急性期)，左侧大脑脚稍肿胀。头颅磁敏感成像(SWI)：左侧大脑脚及左侧额叶低信号影，拟含铁血黄素沉积。

1.3 诊治经过

入院后按“脑梗死、肺部感染”给予改善循环、营养神经、稳定斑块、降脂及左氧氟沙星联合头孢孟多抗感染治疗。8月11日患者热退，但仍有头痛，结合患者症状、体征及辅助检查，不排除感染导致的中枢神经系统血管炎，进行腰椎穿刺术检查，测初压为170 mmH₂O。脑脊液常规：白细胞14×10⁶/L(升高)，未见红细胞；脑脊液生化：葡萄糖2.66 mmol/L，乳酸1.57 mmol/L，蛋白451 mg/L(升高)，氯126 mmol/L。脑脊液mNGS：贝氏柯克斯体(特异序列数178，置信度高)；血mNGS：贝氏柯克斯体[特异序列数41，置信度高；予果生物科技(北京)有限公司检测]。8月15日Q热立克次体等九项呼吸道感染病原体IgM抗体阴性。8月22日采用mNGS检测剩余脑脊液及血标本进行贝氏柯克斯体聚合酶链反应(PCR)检测[引物F：TAAAAGCGGTGGCAAAAGCC，R：ACCCAATAAACGCCGACAAC，扩增片段长度：147 bp，予果生物科技(北京)有限公司检测]：脑脊液标本阳性，血标本中未扩增出条带。追问流行病学史，患者否认疫区家畜及野生动物接触史、蜱虫及吸血节肢动物叮咬史。患者血液与脑脊液标本均检出贝氏柯克斯体，诊断为贝氏柯克斯体菌血症、中枢神经系统感染性血管炎，8月15日将抗感染治疗方案调整为多西环素肠溶胶囊100 mg bid，8月17日患者签字出院。一年后电话回访，患者自述在外院门诊继续抗感染治疗6周(具体不详)，目前一般情况好，完全恢复正常。

2 讨论

Q热是全世界分布的自然疫源性人畜共患病。Q热病原体贝氏柯克斯体具有高致病性、强抵抗力、易存储、易播散等特征。我国广泛存在Q热自然疫源地，牛、羊普遍存在贝氏柯克斯体感染，多地多个蜱种分离出贝氏柯克斯体或检出贝氏柯克斯体核酸^[2-3]。

Q热传统的检测手段包括培养、抗体检测、核酸检测。贝氏柯克斯体需要在生物安全Ⅲ级实验室内采用专用培养基培养，培养时间长、阳性率低，难以在临床普及。急性Q热的血清学确诊标准是间隔3~6周获得的2份独立标本之间的Ⅱ相IgG滴度或IgM滴度增加4倍；当Ⅰ相IgG滴度≥1∶1 600时，诊断慢性Q热的灵敏度可达100%^[4]。PCR技术可缩短Q热的诊断时间，但PCR技术只能单通量检测，结果受标本核酸浓度的影响。上述传统的检测手段均存在假设驱动的缺点，使Q热这种临床表现多样，无特异性、流行病学史存在偏倚且难以捕捉的感染性疾病容易被误诊和漏诊。mNGS技术具有无假设、无偏倚的特点，可在尚未确立临床怀疑目标时快速锁定致病微生物，特别是缩短不常见致病微生物的识别时间。mNGS技术测序通量大、速度快，可以单次检出并定量标本中的所有微生物，提高识别和诊断多种病原体同时感染的效率。

人感染贝氏柯克斯体后，多数无症状，40%表现为急性感染，潜伏期9~20 d，以发热、乏力、头痛、肌痛为主，常伴有间质性肺炎、肝功能损伤等^[4-5]。贝氏柯克斯体偶有侵犯中枢神经系统，引起脑膜炎、脑膜脑炎、脑炎、脊髓炎，但并无特征性的表现^[6]。本例患者为老年男性，突发起病，主要表现头痛、头晕，言语不清，肢体乏力，查体见右侧鼻唇沟变浅，右侧肢体肌力差，入院时考虑急性缺血性脑血管疾病。住院期间患者发热，血C反应蛋白、降钙素原等感染指标升高，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急，无腹痛、腹泻等常见感染症状，经验性抗感染治疗后热退，但仍有头痛，头颅MRI检查存在左侧大脑脚急性脑梗死伴含铁血黄素沉积，不排除感染性血管炎的可能。随后脑脊液检查细胞数增多、蛋白升高，脑脊液、血mNGS检出贝氏柯克斯体，脑脊液贝氏柯克斯体PCR检测阳性，证实为中枢神经系统贝氏柯克斯体感染性血管炎，继发梗死、出血。mNGS技术无假设、快速锁定致病微生物的优势在本例患者的诊断中得到充分体现。本例患者血PCR未扩增出条带，Q热立克次体IgM抗体阴性，可能与前期抗感染治疗有关。本例患者脑膜刺激征阴性，但未进行MRI增强扫描进一步确认脑膜是否受累。

Q热首选治疗药物为多西环素。因为氟喹诺酮类抗菌药物能较好地透过血脑屏障，国外建议使用其治疗贝氏柯克斯体中枢神经系统感染^[6]，但没有具体的治疗方案。Lim等^[7]收治1例贝氏柯克斯体脑干脑炎患者，使用左氧氟沙星治疗4周，后续使用多西环素治疗，患者神经系统症状改善，发病18个月后复查，血清Ⅱ相IgG抗体滴度仍高达1∶128，继续使用抗菌药物治疗6个月，Ⅱ相IgG抗体滴度降至1∶32。Romero-Sánchez等^[8]收治1例贝氏柯克斯体脑膜脑炎患者，静脉注射多西环素和左氧氟沙星3周后，再给予甲基泼尼松龙大剂量静脉冲击治疗，之后改口服并逐步减量，患者病情好转，1年后症状消失。Allan-Blitz等^[9]收治1例贝氏柯克斯体感染致心内膜炎和脑膜炎病例，给予多西环素和羟氯喹治疗，计划疗程18个月。本例患者明确诊断后治疗效果理想。

综上所述，Q热临床表现及常规实验室检查缺乏特异性，中枢神经系统受累少见，临床对该类疾病的诊断存在困难。本例患者是mNGS技术协助诊断。当怀疑有感染，血培养阴性，应及早进行mNGS检测以明确病原体，以免误诊、漏诊。通过早期诊断，精准治疗，改善患者预后。mNGS是感染性疾病尤其是少见、罕见病原体感染诊断的重要辅助手段。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。