细菌性呼吸道感染是临床常见的呼吸系统疾病。本文总结2012—2021年湖南省细菌耐药监测网呼吸道分离菌的耐药监测数据，了解呼吸道感染的常见病原体及耐药特点，为临床合理治疗细菌性呼吸道感染提供数据支持。

1 资料与方法 1.1 菌株来源

全部监测数据来源于2012—2021年湖南省细菌耐药监测网成员单位分离自痰、支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本的细菌，剔除同一患者重复菌株。

1.2 细菌鉴定和药敏试验

采用自动化仪器、质谱等方法将细菌鉴定至种。采用自动化仪器法、纸片扩散法、E-test试验法等进行药敏试验。所有数据按2022年美国临床实验室标准化协会(CLSI)M100-32版^[1]标准推荐的折点判断细菌对抗菌药物的敏感性，替加环素采用美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)推荐折点^[2]，多黏菌素B参考欧盟药敏试验标准委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)推荐折点^[3]。结果分为敏感(S)，中介/剂量依赖型敏感(I/SDD)和耐药(R)三种情况，文中I/SDD未列出。细菌鉴定和药敏试验统一按全国细菌耐药监测网(CARSS)细菌耐药监测技术方案执行。

1.3 质控菌株

大肠埃希菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 25923(纸片扩散法)、金黄色葡萄球菌ATCC 29213 [最低抑菌浓度(MIC)法]、铜绿假单胞菌ATCC 27853、流感嗜血杆菌ATCC 49247、肺炎链球菌ATCC 49619。

1.4 数据分析

药敏数据分析应用WHONET 5.6软件，统计分析应用SPSS 27.0软件，两组间比较采用Pearson χ²检验或Fisher确切概率法，不同年份间的耐药趋势采用Cochran Armitage趋势检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 分离菌菌种分布 2.1.1 概况

2012—2021年湖南省细菌耐药监测网呼吸道标本共分离976 984株细菌，革兰阳性菌185 642株(19.0%)，革兰阴性菌791 342株(81.0%)。排名居前五位的细菌是肺炎克雷伯菌(21.6%)、铜绿假单胞菌(13.0%)、鲍曼不动杆菌(11.5%)、金黄色葡萄球菌(9.4%)和大肠埃希菌(8.8%)，见表 1。其中，650 929株(66.6%)分离自男性患者，316 519株(32.4%)分离自女性患者，9 536株(1.0%)患者性别不详。

2.1.2 儿童和成人患者的菌种分布

分离自儿童患者(＜18岁)284 327株，其中革兰阳性菌105 197株(37.0%)，革兰阴性菌179 130株(63.0%)；排名前五位的是金黄色葡萄球菌(17.7%)、肺炎链球菌(15.6%)、大肠埃希菌(13.5%)、肺炎克雷伯菌(13.1%)和流感嗜血杆菌(10.8%)。分离自成人患者(≥18岁)680 142株，其中革兰阳性菌77 124株(11.3%)，革兰阴性菌603 018株(88.7%)；排名前五位的是肺炎克雷伯菌(25.2%)、铜绿假单胞菌(17.0%)、鲍曼不动杆菌(14.6%)、大肠埃希菌(6.7%)和金黄色葡萄球菌(5.8%)。见表 2。另有12 515株(1.3%)患者年龄不详。

2.2 主要分离菌对常见抗菌药物的耐药情况 2.2.1 革兰阳性菌 2.2.1.1 金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)总检出率为29.8%(26 189/87 800)。成人患者MRSA总检出率为37.8%(14 208/37 594)，2012—2021年成人MRSA检出率分别为48.7%、44.2%、43.4%、42.9%、43.4%、35.8%、35.3%、34.0%、33.5%、32.6%，呈下降趋势。儿童患者MRSA总检出率为22.7%(10 874/47 882)，2012—2021年分别为12.4%、20.7%、20.9%、30.1%、26.9%、21.0%、21.4%、22.5%、21.1%、21.2%。

未发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌。成人患者分离的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)对庆大霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率高于儿童患者分离的MSSA，对复方磺胺甲唑、克林霉素和红霉素的耐药率低于儿童患者分离的MSSA(均P＜0.05)。成人患者分离的MRSA对阿米卡星、庆大霉素、利福平、左氧氟沙星、复方磺胺甲唑和克林霉素的耐药率均高于儿童患者分离的MRSA(均P＜0.01)。见表 3。

2.2.1.2 肺炎链球菌

肺炎链球菌中分离自成人患者15 494株(25.8%)，儿童患者44 485株(74.2%)。未发现耐万古霉素的肺炎链球菌，对青霉素、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、莫西沙星耐药率低(＜7%)。儿童患者分离株对青霉素、左氧氟沙星、莫西沙星耐药率均低于成人患者分离株(均P＜0.001)，对头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、美罗培南、复方磺胺甲唑、克林霉素和红霉素的耐药率均高于成人患者分离株(均P＜0.001)。见表 4。

2.2.2 革兰阴性菌 2.2.2.1 流感嗜血杆菌

流感嗜血杆菌中分离自成人患者18 778株(37.9%)，儿童患者30 729株(62.1%)。流感嗜血杆菌对头孢曲松、头孢噻肟和左氧氟沙星的耐药率低(＜6%)，儿童患者分离株对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢呋辛、头孢克洛、复方磺胺甲唑和阿奇霉素的耐药率(或不敏感率)均高于成人患者分离株(均P＜0.001)，对头孢噻肟和左氧氟沙星的耐药率均低于成人患者分离株(均P＜0.001)。见表 5。

2.2.2.2 卡他莫拉菌

卡他莫拉菌中分离自成人患者5 382株(26.5%)，儿童患者14 904株(73.5%)。卡他莫拉菌对阿莫西林/克拉维酸、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、利福平、氯霉素和四环素的耐药率低于10%。儿童患者分离株对头孢他啶、头孢曲松、利福平、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、红霉素和四环素的耐药率均低于成人患者分离株(均P＜0.001)，对头孢呋辛和阿奇霉素的耐药率(或不敏感率)均高于成人患者分离株(P＜0.05)。见表 6。

2.2.2.3 肠杆菌目细菌

肺炎克雷伯菌对替加环素、多黏菌素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类、阿米卡星保持较低的耐药率(＜15%)。肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2012—2013年的3.5%、4.2%逐渐上升至2020—2021年的9.5%、11.5%，对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势，对氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢西丁和氨曲南等耐药率呈下降趋势(均P＜0.01)。见表 7。

大肠埃希菌和阴沟肠杆菌对多黏菌素、替加环素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类和阿米卡星保持较低的耐药率(＜15%)。除碳青霉烯类和酶抑制剂外，大肠埃希菌和阴沟肠杆菌对大部分β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率均呈下降趋势(均P＜0.01)。见表 8、9。

2.2.2.4 不发酵糖革兰阴性细菌

鲍曼不动杆菌对替加环素和多黏菌素保持较低的耐药率(＜6%)，对哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药率较高。对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率从2012—2013的18.0%逐渐上升至2020—2021年的43.7%，对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、氟喹诺酮类和米诺环素的耐药率呈上升趋势(均P＜0.05)。见表 10。铜绿假单胞菌对多黏菌素保持较低的耐药率(＜5%)。对哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类的耐药率逐渐下降(均P＜0.001)。见表 11。嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星、复方磺胺甲唑和米诺环素的耐药率较低(＜12%)，对头孢他啶和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势，对替卡西林/克拉维酸、复方磺胺甲唑和米诺环素的耐药率呈下降趋势(均P＜0.001)，见表 12。

2.2.2.5 特殊耐药菌的变迁分析

MRSA检出率近十年呈不断下降趋势，从2012年的39.3%下降至2021年的26.8%。耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP)的检出率呈缓慢下降趋势。耐碳青霉烯类大肠埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli, CREC)检出率为2.6%~4.2%。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP)的检出率不断上升，从2012年的5.4% 上升至2021年的11.6%。耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)的检出率呈缓慢上升趋势。耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA) 的检出率不断下降，从2012年的29.4%下降至2021年的16.8%。见图 1。

3 讨论

2012—2021年湖南省细菌耐药监测网呼吸道标本细菌耐药监测有以下特点：①呼吸道分离菌主要分离自住院患者，门急诊患者很少。②成人患者呼吸道主要分离菌为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌，儿童患者呼吸道主要分离菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌。③分离自儿童和成人患者的细菌对不同抗菌药物耐药率存在一定差异。儿童患者MRSA检出率低于成人患者，分离自儿童患者的肺炎链球菌对青霉素耐药率低于成人患者，但对某些抗菌药物的耐药率高于成人患者。④肺炎克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类的耐药率呈上升趋势，大肠埃希菌和阴沟肠杆菌对大部分β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类的耐药率呈下降趋势，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、氟喹诺酮类和米诺环素的耐药率呈上升趋势，铜绿假单胞菌对大部分抗菌药物的耐药率呈下降趋势。

本监测显示呼吸道分离的细菌主要以革兰阴性菌为主，排在首位的是肺炎克雷伯菌，占20.1%~22.9%，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2012—2013年的3.5%、4.2%上升至2020—2021年的9.5%、11.5%。全国细菌耐药监测网(CARSS)^[4]发现支气管肺泡灌洗液分离的肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2015年的6.4%、7.6%快速上升至2019年的21.5%、22.4%。中国细菌耐药监测网(CHINET)^[5]发现肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%、2.9%持续上升至2018年的25.0%、26.3%。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药率不断上升值得持续关注，需要采取有效的感染控制措施，如手卫生、隔离患者、环境清洁等遏制其快速增长^[6-7]。值得提出的是，本监测网部分医院只有在发现多重耐药肠杆菌时，才加做对碳青霉烯类抗生素的药敏试验并报告结果，而非常规报告，尤其在2012—2015年更明显，因此这些年肠杆菌对碳青霉烯类的耐药结果可能被高估。

金黄色葡萄球菌是医院感染和社区感染的重要病原菌。湖南省呼吸道标本10年耐药监测结果显示，金黄色葡萄球菌占儿童患者分离菌的第一位，成人患者分离菌的第五位。研究^[8]显示肺炎链球菌结合疫苗和b型流感嗜血杆菌疫苗的使用改变了儿童肺炎的病因学，目前金黄色葡萄球菌和非b型流感嗜血杆菌成为引起儿童肺炎最常见的细菌病原体。本监测发现儿童患者MRSA检出率低于成人患者，这与其他呼吸道标本耐药监测结果一致^[9-10]。成人患者呼吸道标本分离的MRSA检出率10年间不断下降，与CARSS^[4]支气管肺泡灌洗液细菌耐药监测结果基本一致，与其他地区^[11]的MRSA检出率变化不一致，因此在不同地区进行持续细菌耐药监测非常必要。

肺炎链球菌是社区获得性肺炎，尤其是儿童患者的常见病原菌。根据世界卫生组织统计，2019年肺炎造成740 180例五岁以下儿童死亡，其中肺炎链球菌是最常见的病原菌^[12]。湖南省2012—2021年呼吸道标本耐药监测发现肺炎链球菌在儿童患者呼吸道标本分离病原菌中排第二位。儿童患者分离的肺炎链球菌对青霉素耐药率为1.9%，明显低于成人患者(3.3%)。CHINET监测网^[10]2005—2014年呼吸道分离菌检测发现肺炎链球菌成人患者分离株对青霉素耐药率为3.3%，儿童患者分离株对青霉素耐药率为16.1%。本研究结果与之相反，分析原因可能是两者包含的医院来自不同地区，包含人群也不同，本研究数据囊括了湖南省166所二级和三级医院。根据本研究监测结果，青霉素仍可作为湖南地区肺炎链球菌肺炎的首选用药。

铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是成人患者呼吸道标本的常见分离菌。本监测发现铜绿假单胞菌对哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率逐渐下降。这与我国持续开展抗菌药物专项整治，促进抗菌药物合理使用密切相关。鲍曼不动杆菌多重耐药相对严重，除替加环素、多黏菌素和米诺环素外，对哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率超过40%，与2021年CARSS^[13]呼吸科细菌耐药监测报告基本一致。头孢哌酮/舒巴坦是临床治疗鲍曼不动杆菌感染的常用药物。本监测发现10年来鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率不断上升。头孢哌酮和舒巴坦通常以2 ∶1的比例组合，由于舒巴坦具有内在抗菌活性，因此有研究^[14]建议调整二者比例如1 ∶1或1 ∶2，可能更适合碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染治疗，但具体临床疗效仍需要更多研究。

综上所述，湖南省2012—2021年呼吸道标本分离的病原菌以革兰阴性菌为主，成人和儿童患者分离的优势细菌并不相同。针对不同人群的呼吸道感染，经验用药覆盖的细菌不同。大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌对部分抗菌药物的耐药率不断下降，但肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率上升。因此要坚持做好细菌耐药监测，为临床合理使用抗菌药物提供科学依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。