2019, Vol. 35
2. 西安市妇幼保健院;
3. 西安交通大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计系
出生缺陷（birth defect, BD）指胎儿发育过程中结构、功能和代谢异常，可分为结构性和功能性出生缺陷[1]。随着儿童传染病的控制，出生缺陷成为影响儿童健康和人口素质的重要公共卫生问题，也是社会的主要疾病负担。10年来由于出生缺陷造成的死亡每年约63万，其中以先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）最多，每年达30.3万人[2]。研究显示，亚洲CHD发生率最高，达9.1 ‰，其次为欧洲8.2 ‰，非洲最低1.9 ‰[3]。这种地域差异不仅应考虑基因问题，还应考虑社会环境因素，如医疗、经济、污染等。2012年以来，中国空气质量日益引起国内外关注，悬浮颗粒物浓度超标，SO2浓度居高不下，NO2浓度呈增加趋势是城市污染的主要表现[4 – 5]。CHD病因复杂，大多数尚不清楚，目前多数学者认为CHD是基因与环境共同作用的结果。本研究利用2009 — 2016年陕西省西安市CHD、空气污染及气象等监测资料，采用时间序列研究方法，分析CHD与空气污染变化趋势及二者的关系，旨在为进一步调整和优化CHD防控体系，提高出生人口质量提供依据。
1 对象与方法 1.1 对象研究对象为2009年10月1日 — 2016年9月30日西安市住院分娩的怀孕至出生后7 d内诊断的先天性心脏病患儿。
1.2 数据来源 1.2.1 先天性心脏病资料2009年10月1日 — 2016年9月30日的先天性心脏病资料源于“西安市出生缺陷监测系统”。按《中国出生缺陷监测方案》要求，采用以医院为基础的监测方案和全国统一的《出生缺陷儿登记卡》收集数据，按季度上报至西安市妇幼保健院。西安市各级具有产科的医院均为监测点，为怀孕至出生后7 d内诊断的先天性心脏病及其孕母信息。根据《中国出生缺陷监测工作手册》中对先天性心脏病的定义、诊断标准并结合临床症状、体征及辅助检查诊断。诊断主体为具有执业医师资格证的主治医师及以上者，每例缺陷儿的诊断均请相关科室有关专家确认，避免误诊、漏诊。
1.2.2 空气污染数据2010年1月1日 — 2015年12月31日逐日空气污染数据源于西安市环境监测部门公开数据（http://www.xianemc.gov.cn），包括西安市13个空气质量监测点数据。主要监测污染物包括二氧化硫（sulfur dioxide，SO2）、二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）、可吸入颗粒物（particulate matter < 10 micron in aerodynamic diameter, PM 10）和细颗粒物（particulate matter < 2.5 micron in aerodynamic diameter, PM 2.5）（μg/m3）。其中SO2、NO2、PM10为2010年1月1日 —2015年12月31日的每日监测值；PM2.5为2013年1月1日 — 2015年12月31日的每日监测值。为更好表征西安市整体空气质量状况，并使监测结果评价一致，以《环境空气质量标准》（GB3095 – 2012） [6]对空气质量进行评价。此标准中SO2、NO2、PM10、PM2.5分别以150、80、150、75 μg/m3为超标上限。
1.2.3 气象资料2010年1月1日 — 2016年12月31日西安市气象资料源于美国National Centers for Environmental Information（http://www7.ncdc.noaa.gov/CDO），包括逐日平均气温（℃）、最高气温（℃）、最低气温（℃）、露点温度（℃）、相对湿度（%）。
1.3 时间段划分方法一般来说，空气污染对健康结局的影响需一定的作用时间，可能滞后几天或几个月。CHD发生是慢性的连续发育障碍，因此，定义空气污染对CHD的影响存在以月为单位的滞后效应，lag 0表示分娩当月，lag 12表示分娩前12个月，即孕前3个月，其余依此类推。
1.4 数学模型 1.4.1 时间序列分解模型出生缺陷发病数和空气污染物浓度的长期趋势采用时间序列分解分析中的乘法模型，它是一种时间序列构成因素的分解模型，表示为Y = T·S·C·I。式中时间序列的指标数值Y；长期趋势T是现象在较长时期内受某种根本因素作用形成的总变动趋势；季节变动S是现象在一年内随季节发生的有规律的周期变动；循环变动C是现象以若干年为周期呈现出的波浪起伏的有规律变动，与季节变动的区别为其周期长短不定；不规则变动I是一种无规律可循的变动，包括严格的随机变动和不规则的突发性影响很大的变动。该模型假定4个因素对现象发展的影响是相互作用的，以长期趋势增量为基础，其余均以比率表示，是时间序列分解分析的常用模型[7]。本研究对CHD发生的时间序列及SO2、NO2、PM10、PM2.5浓度的时间序列做季节分解，分析CHD发生数和空气污染物浓度的长期趋势及季节性。
1.4.2 广义泊松相加模型既往研究表明，孕早期可能是出生缺陷发生的关键期[8]，本研究选择孕早期空气污染物的暴露情况，采用广义泊松相加模型分析空气污染对CHD发生的影响。对居民总体来说，CHD是小概率事件，近似泊松分布。以月为时间单位，采用自然样条平滑函数拟合时间序列的长期趋势、季节、温湿度影响。首先建立不包含空气污染变量的基础模型，确定时间趋势、温度、湿度、季节的自由度，最终自由度的选择基于AIC法则（Akaike′s information criterion）。Poisson分布广义模型如下列公式[9]：
| $\begin{split} &{\rm{LogE}}\left( {{{\rm{Y}}_{\rm{t}}}} \right)\,=\,\beta {{\rm{Z}}_{\rm{t}}}{\rm{ \,+\, s}}\left( {{\rm{time, d}}{{\rm{f}}_{\rm{1}}}} \right)\,+\,{\rm{ s}}\left( {{\rm{temperature, d}}{{\rm{f}}_{\rm{2}}}} \right)\,+\,\\ &\quad {\rm{ s }}\left( {{\rm{RH, d}}{{\rm{f}}_{\rm{3}}}} \right)\,+\,{\rm{ s}}\left( {{\rm{season, d}}{{\rm{f}}_{\rm{4}}}} \right)\,+\,{\rm{ }}\alpha \end{split}$ |
式中：Yt为第t月份的CHD数；E（Yt）为第t月份CHD发生的期望值；Zt为t月份污染物浓度；β为二者的回归系数；S为非参数平滑函数；Df为自由度；α为残差项；time为时间趋势；temperature为温度；season为季节；RH为相对湿度。分别对时间趋势、温度、季节和相对湿度拟合模型，在上述模型基础上，加入污染物，并考虑滞后效应，采用分布滞后模型，考虑滞后lag 7～9（孕早期）的空气污染物暴露水平，探讨各污染物浓度每升高10 μg/m3可能导致CHD的风险。
1.5 统计分析CHD采用发生率描述，空气污染、气象因素采用年均数、超标天数等统计描述；采用时间序列分解模型分析CHD与空气污染物的长期变化趋势。采用Spearman秩相关分析CHD与不同滞后月（lag 0～lag 12）空气污染物浓度的相关性。采用泊松广义相加模型分析空气污染物对CHD发生的影响。采用SPSS 23.0软件进行一般描述性统计分析，采用SAS 10.3进行时间序列分析（α = 0.05）。
2 结 果 2.1 先天性心脏病的时间变化趋势（图1）
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图 1 西安市2009 — 2016年先天性心脏病发生数的长期趋势 |
2009 — 2016年西安市CHD共2 098例，占总出生缺陷的18.7 %；西安市2010 — 2015年CHD发生率逐年增加，发生率（1/万）分别为73.3/万、101.1/万、105.3/万、127.0/万、143.0/万、159.5/万。
2.2 空气污染物的变化趋势（图2）
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图 2 西安市2010 — 2015年SO2、NO2、PM10和PM2.5的变化趋势 |
2010 — 2015年西安市SO2、NO2、PM10、PM2.5浓度均值分别为37、45、138、81 μg/m3；SO2、NO2、PM10、PM2.5浓度值在2013年最高，分别为47、56、192、108 μg/m3。按中国环境空气质量标准（GB3095 – 2012）评价，SO 2、NO2、PM10、PM2.5超标天数分别为17、125、629、135 d（PM2.5为2013 — 2015年）。空气污染物的变化趋势结果显示，SO2在2010 — 2013年波动变化，在2014 — 2015年缓慢下降；NO2在2010 — 2015年无明显上升趋势；PM10在2010 — 2012年略微下降，2013年迅速上升，2014 — 2015年保持在较高水平；PM2.5在2013年最高，2013 — 2014年缓慢下降，2015年略有抬升。
2.3 先天性心脏病与空气污染物的相关性分析（表1）
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表 1 空气污染物月均浓度与先天性心脏病发生数的相关性（r） |
结果显示，CHD与滞后6、7、8、9、10个月的空气污染物SO2浓度呈正相关，与滞后2、3个月的空气污染物PM10浓度呈正相关。
2.4 先天性心脏病和孕早期空气污染相关性（表2）|
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表 2 孕早期空气污染物与先天性心脏病发生的多污染物模型 |
本研究选取孕早期[8]空气污染物拟合多污染物模型。结果显示当调整NO2、PM10、PM2.5时，SO2浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为1.485（95 % CI = 1.441～1.530）。当调整PM2.5或SO2、PM2.5或PM10、PM2.5时，NO2浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为1.391（95 % CI = 1.324～1.462）、1.056（95 % CI = 1.002～1.112）、1.270（95 % CI = 1.136～1.419）；但当调整SO2时，NO2浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为0.942（95 % CI = 0.916～0.969）。当调整SO2、NO2、PM2.5时，PM10浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为1.073（95 % CI = 1.040～1.107）。未发现PM2.5对于CHD的影响。
3 讨 论中国出生缺陷防治报告显示，1996 — 2011年CHD发生率呈上升趋势，2011年全国CHD发生率为2000年的3.56倍[10]。全国CHD发生率从2010年的9.94/万升至2015年的59.17/万，呈逐年上升趋势。与本研究结果类似。本研究结果显示，2015年8 — 9月CHD发生数突然下降，可能与统计方法及二胎政策有关。虽然CHD是小概率事件，但CHD发生的绝对数，受围产儿总数影响大，2015年围产儿总数减少，这可能是最重要的原因之一。2015年10月，中国实施全面二孩政策，2013 — 2015年生育政策逐渐放松，有意愿生育的高危孕产妇在此期间生育二胎，使得2015年前西安市CHD不断上升。本研究结果显示，西安市2013年空气污染最严重，之后SO2缓慢下降，NO2无明显下降趋势，PM10和PM2.5保持在较高水平。
Hansen等[11]对澳大利亚15 308名新生儿进行空气污染与CHD关系的研究发现，监测点6 km内的孕妇暴露于SO2可致主动脉和动脉瓣畸形增加，OR值为10.76（95 % CI = 1.50～17.98）。Gilboa等[12]利用病例对照研究发现SO2浓度增加提高了室间隔缺损的发生风险。Dolk等[13]利用mate分析发现孕期暴露于SO2对主动脉狭窄和法洛四联症的发生有一定影响，OR值分别为1.07（95 % CI = 1.01～1.13）、1.03（95 % CI = 1.01～1.05）。Rankin等[14]发现SO2与总CHD（包括动脉导管未闭）发生呈负相关，与其他具体亚型关系并不明显。本研究结果显示，孕期SO2暴露显著增加CHD发生风险；当调整NO2、PM10、PM2.5时，SO2浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为1.485（95 % CI = 1.441～1.530）。研究表明孕妇在孕早期3～8周污染物NO2暴露增加新生儿患主动脉缩窄的风险[15]；NO2与主动脉缩窄发生风险显著相关[16]；孕妇在妊娠前3个月和整个孕期污染物浓度暴露，CHD的OR值为1.03（95 % CI = 1.01～1.04）[17]；孕期暴露于NO2对主动脉狭窄和法洛四联症的发生有一定影响，OR值分别为1.17（95 % CI = 1.00～1.36）、1.20（95 % CI = 1.02～1.42）[13]。这些与本研究结果基本一致。
研究发现，监测点12 km内的孕妇，PM10每增加4 mg/m3，主动脉和动脉瓣畸形的OR值为1.83（95 % CI = 1.16～2.98）[11]；PM10暴露与房间隔缺损呈正相关[12]；孕期暴露于PM10与房间隔缺损有关，PM10浓度每升高10 bbp，OR值为1.14（95 % CI = 1.01～1.28）[13]；孕期PM10每增加10 μg/m3，CHD的RR值为1.05（95 % CI = 1.01～1.10）[18]。也有研究发现妊娠第7～10周PM10暴露不会对总体CHD、室间隔缺损或法洛四联症的发生产生明显影响[19]。本研究中当调整SO2、NO2、PM2.5时，PM10浓度每升高10 μg/m3，对CHD影响的RR值为1.073（95 % CI = 1.040～1.107）。研究显示，PM2.5暴露降低了动脉导管未闭的发生风险[18]；妊娠第7～10周，PM2.5暴露增加室间隔缺损的发生风险[19]；孕期暴露于高浓度PM2.5与胎儿CHD的OR值为1.33（95 % CI = 1.07～1.65）[20]；孕妇PM2.5暴露与左心发育不全综合征呈正相关，与房间隔缺损呈负相关[21]；PM2.5暴露与房间隔缺损、室间隔缺损呈负相关[22]。本研究未发现PM2.5与CHD有关联。这可能与PM2.5监测时间短有关。
综上所述，西安市先天性心脏病整体呈增长趋势，可能与空气污染有关；孕早期暴露SO2可增加先天性心脏病发生风险。
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