人群队列研究是将范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为2组，追踪各自的结局，比较2组之间结局的差异，判定暴露因子与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性的流行病研究方法^{[1 – 2]}。其作为人群研究中可信度较高的研究方法之一，具有病因学证据强、可获得人群基线资料、评估预防效果等不可比拟的优势^[2]。随着2015年1月21日美国总统奥巴马在国情咨文^[3]中明确提出了美国版的“精准医学计划”后，“精准医学”的热潮迅速席卷世界，得到越来越广泛地关注。中国也积极加强精准医学研究布局，在《“十三五”国家科技创新规划》^[4]中围绕着精准医学等部署构建了百万人以上的自然人群国家大型健康队列、重大疾病专病队列和罕见病的临床队列研究等，投入资金达2.5亿^[5]；2017年“精准医学研究”重大专项又建立了13个大型队列^[6]。“精准医学研究”重大专项根据地理位置、病种布局，优先支持已有良好工作基础的大型队列，然而中国队列建设的现状如何，至今仍未见相关报道。为此，本研究通过收集PubMed数据库、中国知识资源数据库（China National Knowledge Infrastructure, CNKI）和中国生物医学文献数据库（Chinese Biology Medicine, CBM）中数据库收录起始日期至2019年3月10日已发表文献的队列研究，并在“国家科技管理信息系统公共服务平台”、“国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心”和“中国生物技术发展中心”网站中收集2016年1月1日 — 2019年5月1日新立项的队列项目进行分析，旨在了解中国队列研究的建立和发展现状，为今后中国队列研究的建设提供参考依据。结果报告如下。

在PubMed数据库中以“cohort study/longitudinal study/prospective”和 “China/Chinese”为检索词，CNKI数据库和CBM数据库收集数据库中以“队列”为检索词，检索各数据库收录起始日期至2019年3月10日的已发表文献的队列研究；并在“国家科技管理信息系统公共服务平台”、“国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心”和“中国生物技术发展中心”网站中检索2016年1月1日 — 2019年5月1日新立项的队列项目。

纳入标准：（1）具有固定的研究人群、基线资料、随访资料及结局指标，且基线和随访资料相互匹配的队列研究；（2）研究对象为中国人群的队列研究；（3）同一队列研究只纳入1次。排除标准：（1）实验性研究；（2）自称队列研究但不符合队列标准的研究。

将检索到的所有文献导入EndNote X8文献管理软件，由2名研究者同时独立进行筛查，通过阅读所获文献的题目、摘要，排除重复文献以及不符合纳入标准的研究；再通过阅读全文，纳入中国人群队列研究的相关文献并进行数据提取（队列研究相关内容通过阅读参考文献、查阅书籍、谷歌搜索等进行补充），提取内容包括：队列研究类型、建立省份、建立时间、结束时间、资金、样本量等。其中研究类型根据研究对象进入队列及终止观察的时间不同，将队列研究分为前瞻性队列、历史性队列和双向性队列3种；根据研究对象的性质将队列研究分为自然队列、职业队列、专病队列、母婴队列、死亡队列5种。根据队列近3年有无文献发表判断队列是否进行。数据提取后，再次根据省份、时间、样本量、研究对象、资料来源等剔除重复队列研究。检查核对纳入的队列研究，对于筛选过程中存在分歧的，由2名成员进行讨论或由第3名研究者决定，最终达成一致意见。

采用Excel 2010软件提取数据并进行一般描述性分析，应用Adobe Photoshop CC 2015版并结合“地图慧”网站绘制地图。

表 1

表 1 已有文献发表的中国队列研究总体情况 分类 自然队列 专病队列 母婴队列 职业队列 死亡队列 合计 n % n % n % n % n % n % 前瞻性 154 87.01 108 70.13 74 84.09 19 42.22 5 83.33 360 76.60 回顾性 22 12.43 45 29.22 14 15.91 21 46.67 1 16.67 103 21.91 双向性 1 0.56 1 0.65 0 0.00 5 11.11 0 0.00 7 1.49

表 1 已有文献发表的中国队列研究总体情况

共检索出相关文献7 203篇（英文 3 171篇，中文4 032篇），根据纳入与排除标准进行剔除，最终纳入470个已有文献发表的中国队列研究。其中，前瞻性队列研究360个（76.60 %），回顾性队列研究103个（21.91 %），双向性队列研究7个（1.49 %）；自然人群队列研究177个（37.66 %），专病队列研究154个（32.77 %），母婴队列研究88个（18.72 %），职业队列研究45个（9.57 %），死亡队列研究6个（1.28 %）。在“国家科技管理系统公共服务平台”、“国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心”和“中国生物技术发展中心”网站中共检索出新立项未发表文献的队列研究项目共26项。其中，精准医学研究23项（88.46 %），生殖健康及重大出生缺陷防控研究1项（3.85 %），重大慢性非传染性疾病防控研究2项（7.69 %）；自然人群队列研究8项（30.77 %），专病队列研究18项（69.23 %）；2016年立项11项（42.31 %），2017年立项13项（50.0 %），2018年立项2项（7.69 %）。

表 2

表 2 中国按人群分类已有文献发表队列研究的基本特征 样本量（人） 自然队列 专病队列 母婴队列 职业队列 死亡队列 合计 n % n % n % n % n % n % < 1 000 前瞻性 39 22.03 60 38.96 32 36.36 3 6.67 1 16.67 135 28.72 回顾性 5 2.83 16 10.39 1 1.14 3 6.67 0 0.00 25 5.32 双向性 1 0.56 1 0.65 0 0.00 1 2.22 0 0.00 3 0.64 小计 45 25.42 77 50.00 33 37.50 7 15.56 1 16.67 163 34.68 1 000～4 999 前瞻性 65 36.72 31 20.13 22 25.00 8 17.78 2 33.33 128 27.23 回顾性 5 2.83 16 10.39 3 3.41 11 24.44 0 0.00 35 7.45 双向性 0 0.00 0 0.00 0 0.00 1 2.22 0 0.00 1 0.21 小计 70 39.55 47 30.52 25 28.41 20 44.44 2 33.33 164 34.89 5 000～9 999 前瞻性 17 9.60 6 3.89 5 5.68 4 8.89 0 0.00 32 6.81 回顾性 4 2.26 2 1.30 1 1.14 3 6.67 0 0.00 10 2.13 双向性 0 0.00 0 0.00 0 0.00 1 2.22 0 0.00 1 0.21 小计 21 11.86 8 5.19 6 6.82 8 17.78 0 0.00 43 9.15 10 000～29 999 前瞻性 17 9.60 5 3.25 9 10.23 0 0.00 0 0.00 31 6.60 回顾性 3 1.69 2 1.30 3 3.41 2 4.44 0 0.00 10 2.13 双向性 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 小计 20 11.30 7 4.55 12 13.64 2 4.44 0 0.00 41 8.72 30 000～99 999 前瞻性 13 7.35 2 1.30 3 3.41 2 4.44 1 16.67 21 4.47 回顾性 3 1.69 3 1.95 2 2.27 0 0.00 0 0.00 8 1.70 双向性 0 0.00 0 0.00 0 0.00 1 2.22 0 0.00 1 0.21 小计 16 9.04 5 3.25 5 5.68 3 6.67 1 16.67 30 6.38 ≥ 100 000 前瞻性 3 1.69 4 2.60 3 3.41 2 4.44 1 16.67 13 2.77 回顾性 2 1.13 6 3.89 4 4.54 2 4.44 1 16.67 15 3.19 双向性 0 0.00 0 0.00 0 0.00 1 2.22 0 0.00 1 0.21 小计 5 2.82 10 6.49 7 7.95 5 11.11 2 33.33 29 6.17

表 2 中国按人群分类已有文献发表队列研究的基本特征

表 3

表 3 中国不同随访时间已有文献发表队列研究的基本特征 分类 队列类型 随访时间 正在进行 < 2年 2～4年 5～9年 10～19年 ≥ 20年 n % n % n % n % n % n % 按时间 前瞻队列 124 34.44 52 14.44 103 28.61 50 13.89 23 6.39 8 2.22 回顾队列 1 0.97 11 10.68 23 22.33 25 24.27 28 27.18 15 14.56 双向队列 0 0.00 0 0.00 1 14.29 3 42.86 1 14.29 2 28.57 按人群 自然队列 56 31.64 14 7.91 43 24.29 35 17.77 23 12.99 6 3.39 专病队列 33 21.43 23 14.94 45 29.22 36 23.38 14 9.01 3 1.95 母婴队列 27 30.68 25 28.41 28 31.82 4 4.55 4 4.55 0 0.00 职业队列 8 17.78 1 2.22 10 22.22 2 4.44 10 22.22 14 31.11 死亡队列 1 16.67 0 0.00 1 0.55 1 16.67 1 16.67 2 33.33 按样本量（人） < 1 000 41 25.15 35 21.47 49 30.06 26 15.95 6 3.68 6 3.68 1 000～4 999 43 26.22 17 10.37 46 28.05 25 15.24 26 15.85 7 4.27 5 000～9 999 17 39.53 4 9.30 8 18.60 6 13.95 3 6.98 5 11.63 10 000～29 999 10 24.39 5 12.20 13 31.71 7 17.07 3 7.31 3 7.31 30 000～99 999 9 30.00 1 3.33 6 20.00 6 20.00 6 20.00 2 6.66 ≥ 100 000 5 17.24 1 3.45 5 17.24 8 27.59 8 27.59 2 6.90 合计 125 26.60 63 13.40 127 27.02 78 16.60 53 11.28 25 5.32

表 3 中国不同随访时间已有文献发表队列研究的基本特征

图 1

图 1 中国不同类型已有文献发表队列研究建立的时间变化（按人群划分）

图 2

图 2 中国不同类型已有文献发表队列研究建立的时间变化（按时间划分）

在自然队列研究中，前瞻性队列且样本量在1 000～4 999人的研究数量最多[65个（36.72 %）]；在专病队列研究中，前瞻性队列且样本量 < 1 000人的研究数量最多[60个（38.96 %）]；在职业队列研究中，样本量在1 000～4 999人的研究数量最多[20个（44.44 %）]。随着样本量的增加，队列研究的数量也在逐渐减少。470个已有文献发表的中国队列研究中，有345个（73.40 %）的队列研究已经停止发表文献，正在进行的队列研究有125个（26.60 %）；已停止发表文献的队列研究中，随访时间 > 20年的队列研究仅25个（7.25 %），随访时间 < 5年的队列研究189个（54.78 %）。由 图1可见，中国1974年开始建立队列研究，开始建立的队列类型为职业队列研究，1980年之后开始出现其他类型的队列研究；1990 — 2003年队列规模趋于平缓，但在2003年之后，队列研究建立数量逐年增长。由 图2可见，最早建立的队列研究按时间划分为双向性队列研究，1976年开始出现前瞻性队列研究，1985年开始出现回顾性队列研究；前瞻性队列研究开始建立之后，规模相对稳定，但自1997年起，队列规模开始扩大；而回顾性队列研究2008年之前规模均相对稳定，之后才开始有所增长。

图 3

图 3 中国已有文献发表队列研究的地理分布情况

总体来看，四川、北京、江苏、上海、广东、香港地区建设队列研究的数量最多（图3A），且此6个地区建立前瞻性队列研究的数量也最多，为 ≥ 21个（图3B）；四川、广东、上海地区建立回顾性队列研究的数量最多，为11～20个（图3C）；北京、江苏、上海、广东、香港地区建立自然队列研究的数量最多，为11～20个（图3D）；四川、广东、上海、北京、香港地区建立专病队列研究的数量最多，为11～20个（图3E）；上海地区建立母婴队列研究的数量最多，为11～20个（图3F）。

图 4

图 4 2016 — 2018年国家重点研发计划队列立项情况

2016 — 2018年国家重点研发计划中立项的26项队列研究项目的牵头承担单位涉及10个地区（ 图4A），其中北京立项最多为14项（53.8 %），其次为上海3项（11.5 %）和陕西2项（7.6 %），湖北、广东、四川、辽宁、广西、浙江、江苏7个地区各1项（各3.8 %）。队列立项总金额为392 790 000元，北京、江苏、湖北、上海、陕西、辽宁、广东、四川、广西和浙江地区分别为126 260 000、65 000 000、53 310 000、33 090 000、32 340 000、19 570 000、19 510 000、15 570 000、14 100 000和14 040 000元，所占比例依次为32.1 %、16.55 %、13.57 %、8.42 %、8.23 %、4.98 %、4.97 %、3.96 %、3.59 % 和3.57 %（图4B）。

目前，国内已有文献发表的队列研究数量共470个，大部分为前瞻性自然人群队列研究，其次为前瞻性专病队列研究。整体来看，中国首个队列于1974年建立，队列研究样本量大多为 < 5 000人，目前中国有73.40 % 的队列研究已停止发表文献，且随访时间 > 20年的队列研究仅占已停止发表文献队列研究的7.25 %，大部分队列研究随访时间则 < 5年。与国外队列相比，我国队列研究起步较晚、规模较小、项目执行期短且缺乏长期稳定支持 ^[7]。而小样本队列研究在人群多样性、代表性、知情同意、方法的标准化和资料使用等方面往往有限^{[8 – 9]}，因此中国应开展具有中国特色的大样本、多民族、可持续性的队列研究。

我国早期的队列研究主要关注（职业）环境与健康、地方病、呼吸系统疾病和肝脏相关疾病等^{[10 – 12]}，之后开始研究慢性病（脑卒中、糖尿病、不良妊娠结局、癌症等）、心理学相关疾病、生命质量等^{[13 – 16]}，至今已取得一些令人鼓舞的成果。其中最具有代表性的前瞻性自然人群队列研究是2004年由中国疾病预防控制中心、中国医学科学院和英国牛津大学临床研究中心合作启动，起初由香港Kadoorie Charitable Foundation资助的中国慢性病前瞻性研究项目CKB^[17]。该项目在中国10个省现场调查了50余万健康成年人的主要慢性病（中风、心脏病、糖尿病等）及相关危险因素状况^{[18 – 20]}，经过15年的随访调查与监测，CKB已经建立起中国本土成熟的超大型队列，产生了一系列有价值的科研成果^{[21 – 24]}。目前发表SCI 150余篇，其中在医学四大刊（Lancet、BMJ、JAMA和N Engl J Med）及其子刊发表论文20余篇，对中国慢性病的防控起到了巨大的作用。金昌队列是前瞻性职业队列研究的代表之一，是2011年由兰州大学和金川集团股份有限公司职工医院联合国家癌症中心等国内外研究机构建立的全球唯一的多金属暴露的样本量近5万人的大样本队列，该队列研究应用宏观与微观相结合的研究手段，全面收集了研究对象的流行病学调查、体格检查、临床生化检测和生物标本资料，开展环境暴露与人群健康、多暴露因素与多疾病作用机制的研究，队列建立短短5年间发表文章80余篇^{[25 – 27]}，其完善的数据资料调查、管理及队列运行模式为其他队列研究的建立提供了重要的示范作用^{[28 – 29]}。

总观国内队列研究发展趋势可以发现，按人群分类，国内队列研究建设从1974年的职业队列研究、1981年的专病队列研究到1983年的自然人群队列研究，最后为1999年的死亡队列研究和母婴队列研究；按时间分类，国内队列研究建设先是1974年的前瞻性队列研究，再是1985年的回顾性队列研究。这与国外队列研究建设趋势相似，如20世纪50年代先后建立的美国Framingham队列^[30]、英国医生研究^[31]均为前瞻性职业队列研究。国内队列研究建设从1974年开始，断断续续有新的队列研究建立，直至1989年国内每年均有新的队列研究建立；2003年之前，队列研究建设缓慢，之后队列研究数量开始持续增长。而国外早在19世纪中叶，队列研究的雏形就出现在一些传染病的调查中，如John Snow著名的霍乱调查^[32]。相对于国外而言，国内队列研究起步较晚；且相对于中国人口而言，国内队列研究建设规模较小。从队列研究的地理分布图可以看出，我国队列研究主要分布在四川、北京、江苏、上海、广东、香港地区，这种现象产生的原因可能是公共卫生人才、财政总量等分布不均^[33]，且这些地区医学院校较为集聚，有足够的经济和医疗资源建设队列研究。

目前，大型队列研究由于在较长的时间跨度内（> 6年）对足够的人群（数十万人）进行跟踪和回溯研究，可以获得大多数疾病全面、系统的生物学样本和流行病学数据，逐渐成为医学各领域、各类型研究的资源库而越来越受重视，因此在欧美国家多由国家直接投资开展^[34]。我国作为全世界范围内最大的多民族人口大国，建立大型队列研究势在必行。然而对于建立大型队列应该利用已有队列还是新建队列尚存疑问，Willett等^[9]认为建立一个新队列所需时间和资金较多，因此利用已有队列建立大型队列亦是明智之举。我国自2016年开始的“精准医学研究”国家重点研究计划中的人群队列研究就是在已有队列的基础上建立起来的，其内容涵盖了百万人的国家级大型自然人群健康队列、重大疾病专病队列和罕见病临床队列^[35]。随后，在“精准医学研究”重点专项2017年项目申报指南中百万级自然人群国家大型健康队列研究按地理位置分为华东、华南、西北、西南和东北5个区域的自然人群队列研究，而重大疾病专病队列研究则按疾病类型分为免疫系统疾病、神经系统疾病、精神心理疾病、肺癌、前列腺癌、肝癌、肝病、结直肠癌、胃癌8类专病队列研究。随着目前人们生活环境和方式发生的巨大变化，其健康状况和疾病谱也发生了明显的变化，因此通过建立标准化、高质量的大型队列研究可以更准确地评估这些因素对人们的影响^{[36 – 37]}。

综上所述，国内队列研究起步较晚、规模较小、持续时间较短、队列分布相对集中，且长期随访的人群队列研究较少，因此我国应该建设涵盖多民族、多地区、可持续的大型人群队列研究。