寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)和登革病毒(dengue virus,DENV)都是虫媒病毒,同属黄病毒科黄病毒属。感染DENV后常没有明显症状,或表现为发热、皮疹、肌肉关节疼痛等轻度症状,但严重者会出现登革出血热和登革休克综合征[1]。ZIKV在1947年被发现,感染后的症状和DENV相似,通常持续2~7 d,ZIKV可以导致新生儿小头症和吉兰巴雷综合征。DENV的潜伏期为4~8 d,ZIKV的潜伏期还不明确,有观察称3~12 d[2]。虫媒病毒是热带、亚热带地区最严重的传染病之一。过去50年,登革热的发病率增加了30倍,造成全球经济损失约80~90亿美元[3]。平均4个DENV感染者中有1人出现明显症状,70 %的ZIKV感染不出现症状,因此很多病例漏报,虫媒病毒的全球疾病负担容易被低估。ZIKV和DENV在流行环节上有很多相似性和互相影响。因此本文广泛综合2种病毒的研究,对比分析其在传播环节方面的异同,以及可能的影响因素,并分析2者在广东省的流行情况。
1 传播环节 1.1 宿主ZIKV和DENV都存在丛林循环和城市循环2种状态。在丛林循环中,2者的主要宿主都是非人灵长类动物和树栖蚊媒。在城市循环中,埃及伊蚊和白纹伊蚊是2种最重要的宿主和传播媒介。经过几百年的流行,DENV已经完全适应了人类生存环境,在生态学和进化上已经和它们丛林循环的祖先不同,在城市中以人 – 蚊 – 人的循环存在。现已从17种伊蚊中分离出ZIKV [4],也从曼蚊、按蚊和库蚊等种属中分离出病毒,但并不是它们都可以传播ZIKV。有研究表示在巴西,致倦库蚊不会传播ZIKV[5]。已知有4种伊蚊可以将ZIKV传播给人类:A. aegypti,A. albopictus,A. hensilli以及A. polynesiensis。DENV和ZIKV都可以在蚊子体内垂直传播,埃及伊蚊卵可以抵抗干燥长达8个月,白纹伊蚊可以产出滞育性卵来渡过冬天。DENV还可以感染哺乳类动物、啮齿和有袋动物,但是它们是不是储存宿主还不确定。ZIKV的抗体在蝙蝠、山羊、啮齿动物、绵羊等其他动物中都被检测出来,Ragan等[6]检测了北美16种动物,在山羊、兔、鸭、青蛙和猪中检测出寨卡抗体,只在青蛙和犰狳中分离出病毒,但是病毒血症很低,研究得出现阶段这些动物还不可能作为ZIKV的储存宿主。
1.2 传播途径(图1)ZIKV和DENV的主要传播蚊媒是埃及伊蚊和白纹伊蚊。埃及伊蚊主要叮咬人类,1次吸血要叮咬多人,叮咬时不易被察觉,并且常生活在人类环境中,因此比白纹伊蚊具有更高的传播效能。白纹伊蚊叮咬的宿主种类比埃及伊蚊多,在人类环境和郊区野外都有分布,因此它可能会影响病毒在丛林循环和人类循环之间的传递。ZIKV传入两种伊蚊分布的地区的路径很有可能和DENV、基孔肯雅病毒的传播路径相似。有研究显示通过1次伊蚊叮咬可以同时传播ZIKV和基孔肯雅病毒,且这2种病毒对伊蚊的载毒能力之间互不影响[7]。ZIKV还可以通过母婴传播,在母亲的羊水、胎盘、小头症新生儿的脑组织中都检测到病毒的抗原和RNA。母乳中含有高浓度的寨卡病毒颗粒,且ZIKV可以通过母乳传播。孕期妇女感染DENV,可能和新生儿早产、低体重等不良后果有关。ZIKV通过性传播的案例也有报道,在精液中可以检测到高拷贝数的病毒RNA,甚至在发病后62 d还可以检测到[8]。有研究发现,ZIKV可以通过精液由男性向女性传播,反过来女性是否可以传给男性还不确定[9]。ZIKV和DENV都通过输血传播。美国FDA已经建议对献血样品采用必要的检测和杀灭抗原的措施[10]。DENV阳性的血液中,ZIKV阳性可能性高达95.2 %,这表明对血库进行ZIKV筛查很有必要[11]。研究发现,ZIKV在毛细血管里的病毒载量和持续时间都高于静脉血,这可能影响血液传播的特征[12]。此外,也有报道通过猴子咬伤、实验室感染ZIKV,通过器官移植以及针头扎伤感染DENV,但都是个例。ZIKV还可能通过接触传播,WHO(World Health Organization)报告有13个国家存在ZIKV人 – 人传播的证据 [13]。
1.3 易感人群人群对ZIKV和DENV普遍易感。感染DENV的患者对同型DENV产生终身免疫,对其他型别DENV只产生短暂免疫,持续时间不超过3年[14]。第2次感染易出现重型登革热,母亲感染者出生的子女也容易患重症登革热,这是因为“抗体依赖性感染增强作用”(antibody-dependent enhancement,ADE)效应。而且第2次感染和第1次间隔的时间越长,出现重症和死亡的概率越高。第3、4次感染引发疾病的概率很低[15]。登革热目前已经有上市疫苗,是黄热病毒 – DENV嵌合的4价重组减毒活疫苗(chimeric yellow fever-dengue, live-attenuated, tetravalent dengue vaccine,CYD-TDV) [16]。寨卡疫苗已经进入临床试验。DNA疫苗[17]、病毒样颗粒(virus-like particles, VLPs)疫苗[18],是寨卡疫苗研究的新热点。
2 影响因素 2.1 互相影响(图2)ZIKV和DENV之间具有高度的交叉免疫性,并且存在ADE效应,许多研究证明体外实验中非中和性的DENV抗体可以增强ZIKV对细胞的感染。ADE效应可能是通过抗体Fc段的受体介导,有研究发现在ADE效应存在与否和细胞内抗病毒因子的水平有关联,如发生DENV抗体对ZIKV的ADE效应的细胞中,β干扰素和活性氮中间体表达下降,白介素6表达上升,这可能和某种信号通路有关[19]。Stettler等[20]的研究发现,ZIKV和DENV之间的交叉免疫反应主要在针对E蛋白域Ⅰ/Ⅱ的抗体之间,但针对E蛋白域Ⅲ的特异性抗体有保护作用。Zhang等发现DENV的C10单克隆抗体可以阻止在感染过程中ZIKV表面蛋白的重构[21],从而中和ADE效应。Lee等在E蛋白和NS1蛋白上发现诊断性多肽区域,可以区别ZIKV和其他蚊媒传播黄病毒[22]。
2.2 外界影响寨卡和登革热作为蚊媒传播疾病,很大程度上受其媒介——蚊虫的影响。气候变化、水质水量改变、城市化进程、土地改造等都可以影响蚊虫的分布、数量、寿命、活力,进而影响蚊子对病毒的传播能力。人员的流动加速了病毒的传播。蚊媒的耐药性、人群免疫力状况和人口年龄构成也会对疾病的时空分布产生影响。气象因素,包括气温、气湿、气压、降雨量等都会对登革热流行产生影响,存在约8~10周延迟效应。降雨量和气湿和登革热流行风险呈正相关,但湿度超过75 %会对蚊媒密度产生负面影响[23]。但登革热的暴发并不总与气候相关,如2008 — 2009年昆士兰登革热的暴发和气象因素关系并不大[24]。病毒的远距离扩散主要依赖于不同区域内的人员流动和贸易往来。埃及伊蚊起源于西非,随着奴隶贸易的航船扩散到其他热带地区。随着全球化进程的加快,病原体依附在人、货物上很容易被携带到新的区域,产生变异造成暴发。
3 广东省寨卡和DENV流行简析广东省登革热病例占全国90 %以上,每3至5年出现一个发病高峰,绝大多数的DENV从东南亚输入,登革热目前在中国仍是输入性疾病,但是有本地化的可能。2014年广东暴发了自1986年以来最严重的登革热疫情。虽然2014年广东省周边东南亚国家如马来西亚、新加坡等也出现登革热暴发,但2014年广州市共有登革热输入病例16例,无明显增加。广东省2014年登革热疫情暴发主要原因是卫生条件差、蚊媒密度高,由输入病例引发的暴发流行[25]。因此广东ZIKV的流行很大程度上取决于蚊媒密度,登革热疫情对寨卡流行风险也具有重要影响[26]。2016年广东共有寨卡输入病例15例,其中14例为江门市外籍华侨,江门作为著名侨都,人员出入境往来频繁,是广东省防控寨卡的重要关卡。目前广东省病例中怀疑存在ZIKV人-人传播的可能[27],这和登革热的传播不同,应引起重视。
4 总 结DENV在广东具有几十年的流行历史,给蚊媒疾病防控提供了很多经验教训。如2014年在疫情暴发时,卫生部门积极组织4次卫生运动,显著降低了蚊媒密度。每年登革热高发期,疾控部门定期进行入户随访、灭蚊。广东省对登革热防控具有充足的经验可以作为应对可能的ZIKV流行的参考,但是ZIKV和DENV的流行特征还是有不同之处,因此,对ZIKV的预防形势仍然十分严峻。广东省面临着寨卡病毒输入的风险,ZIKV很可能沿袭DENV的传播途径和模式,2者的高度交叉免疫反应在流行过程中会造成怎样的反应还是未知。控制蚊媒密度是现今防控登革热和寨卡的有效措施,但是蚊媒耐药性的出现是一大难题[28],因此广东地区应密切关注蚊媒密度,制定合理的控制蚊媒措施。
[1] | Huang L, Luo X, Shao J, et al. Epidemiology and characteristics of the dengue outbreak in Guangdong, Southern China, in 2014[J]. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2016, 35(2): 269–277. |
[2] | Aziz H, Zia A, Anwer A, et al. Zika virus: global health challenge, threat and current situation[J]. J Med Virol, 2017, 89(6): 943–951. DOI:10.1002/jmv.v89.6 |
[3] | Shepard DS, Undurraga EA, Halasa YA, et al. The global economic burden of dengue: a systematic analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(8): 935–941. DOI:10.1016/S1473-3099(16)00146-8 |
[4] | Sharma A, Lal SK. Zika virus: transmission, detection, control, and prevention[J]. Front Microbiol, 2017, 110(8): 1–14. |
[5] | Fernandes RS, Campos SS, Ribeiro PS, et al. Culex quinque-fasciatus from areas with the highest incidence of microcephaly associated with Zika virus infections in the northeast region of Brazil are refractory to the virus [J]. Mem Inst Oswaldo Cruz., 2017, 112(8): 577–599. DOI:10.1590/0074-02760170145 |
[6] | Ragan IK, Blizzard EL, Gordy P, et al. Investigating the potential role of North American animals as hosts for Zika virus[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2017, 17(3): 161–164. DOI:10.1089/vbz.2016.2099 |
[7] | Goertz GP, Vogels C, Geertsema C, et al. Mosquito co-infection with Zika and chikungunya virus allows simultaneous transmission without affecting vector competence of Aedes aegypti [J]. PLoS Negl Trop Dis, 2017, 11(6): e5654. |
[8] | Atkinson B, Hearn P, Afrough B, et al. Detection of Zika virus in semen[J]. Emerg Infect Dis, 2016, 22(5): 940. DOI:10.3201/eid2205.160107 |
[9] | Coelho FC, Durovni B, Saraceni V, et al. Higher incidence of Zika in adult women than adult men in Rio de Janeiro suggests a significant contribution of sexual transmission from men to women[J]. Int J Infect Dis, 2016, 51: 128–132. DOI:10.1016/j.ijid.2016.08.023 |
[10] | 郭永建. 美国FDA《血液行业指引:降低寨卡病毒输血传播风险的推荐意见》主要内容及其启示[J]. 中国输血杂志, 2016, 29(2): 227–230. |
[11] | Wiwanitkit S, Wiwanitkit V. Based on the risk of dengue virus transmission via blood transfusion: What about the risk in case of Zika virus?[J]. Asian Pac J Trop Med, 2016, 9(11): 1123–1124. DOI:10.1016/j.apjtm.2016.10.004 |
[12] | Matheus S, de Laval F, Moua D, et al. Zika virus persistence and higher viral loads in cutaneous capillaries than in venous blood[J]. Emerg Infect Dis, 2017, 23(11): 1910–1911. DOI:10.3201/eid2311.170337 |
[13] | World Health Organizaion. Situation report Zika virus 2 February 2017[Z]. 2017:2017-3-22. |
[14] | Sharp TM, Hunsperger E, Munoz-Jordan JL, et al. Sequential episodes of dengue-Puerto Rico, 2005 – 2010[J]. Am J Trop Med Hyg, 2014, 91(2): 235–239. DOI:10.4269/ajtmh.13-0742 |
[15] | Olkowski S, Forshey BM, Morrison AC, et al. Reduced risk of disease during postsecondary dengue virus infections[J]. J Infect Dis, 2013, 208(6): 1026–1033. DOI:10.1093/infdis/jit273 |
[16] | Torresi J, Ebert G, Pellegrini M. Vaccines licensed and in clinical trials for the prevention of dengue[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017, 13(5): 1059–1072. DOI:10.1080/21645515.2016.1261770 |
[17] | Larocca RA, Abbink P, Peron JP, et al. Vaccine protection against Zika virus from Brazil[J]. Nature, 2016, 536(7617): 474–478. DOI:10.1038/nature18952 |
[18] | Boigard H, Alimova A, Martin GR, et al. Zika virus-like particle (VLP) based vaccine[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2017, 11(5): e5608. |
[19] | Hueston L, Ramirez R, Mahalingam S. Enhancement of Zika infection by dengue virus-specific antibody is associated with low levels of antiviral factors[J]. J Infect Dis, 2017, 216(5): 612–614. DOI:10.1093/infdis/jix344 |
[20] | Stettler K, Beltramello M, Espinosa DA, et al. Specificity, cross-reactivity, and function of antibodies elicited by Zika virus infection[J]. Science, 2016, 353(6301): 823–826. DOI:10.1126/science.aaf8505 |
[21] | Zhang S, Kostyuchenko VA, Ng TS, et al. Neutralization mechanism of a highly potent antibody against Zika virus[J]. Nat Commun, 2016, 7: 13679. DOI:10.1038/ncomms13679 |
[22] | Lee AJ, Bhattacharya R, Scheuermann RH, et al. Identification of diagnostic peptide regions that distinguish Zika virus from related mosquito-borne flaviviruses[J]. PLoS One, 2017, 12(5): e178199. |
[23] | Da CFD, Degener CM, de Almeida MC, et al. Meteorological variables and mosquito monitoring are good predictors for infestation trends of Aedes aegypti, the vector of dengue, chikungunya and Zika [J]. Parasit Vectors, 2017, 10(1): 78. DOI:10.1186/s13071-017-2025-8 |
[24] | Hasan T, Bambrick H. The effects of climate variables on the outbreak of dengue in Queensland 2008 – 2009[J]. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2013, 44(4): 613–622. |
[25] | 陈业滨,李卫红,黄玉兴,等. 广州市登革热时空传播特征及影响因素[J]. 热带地理, 2016, 36(5): 767–775. |
[26] | Li X, Liu T, Lin L, et al. Application of the analytic hierarchy approach to the risk assessment of Zika virus disease transmission in Guangdong province, China[J]. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 65. DOI:10.1186/s12879-016-2170-2 |
[27] | Xiang B, Gao P, Kang Y, et al. Importation of Zika virus in China: a significant risk in southern China[J]. J Infect, 2017, 74(3): 328–330. DOI:10.1016/j.jinf.2017.01.004 |
[28] | Wang Y, Liu X, Li C, et al. A Survey of insecticide resistance in Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) during a 2014 dengue fever outbreak in Guangzhou, China [J]. Journal of Economic Entomology, 2016, 110(1): 239–244. |