2. 昆明医科大学第二附属医院
刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)是地域分布广、宿主多、生活史复杂、危害大的一种重要人兽共患寄生虫,据估计全世界约有1/3的人感染弓形虫[1]。人体弓形虫感染主要有4种途径:摄入含有包囊的生的或未熟肉类;食入被卵囊污染的食物或饮水;以及经胎盘的垂直传播;此外,输血和器官移植也是潜在的传播途径[2 – 7]。免疫力低下的艾滋病病毒感染者/获得性免疫缺陷综合征(human immunodeficiency virus/acquired immune deficiency syndrome,HIV/AIDS)患者、长期化疗的恶性肿瘤患者、长期使用糖皮质激素类药物(glucocorticoids,GCs)的自身免疫性疾病患者以及干细胞移植治疗患者等人群,其隐性感染可激活为急性活动性感染并引发脑炎、肺炎和眼病等严重疾病,可导致患者死亡[8 – 10]。在HIV/AIDS患者的脑炎中有超过1/3是由弓形虫感染所致,继而引发一些列中枢神经系统疾病[11]。本文结合我国HIV/AIDS患者弓形虫感染情况,结合弓形虫血清抗体阳性率、基因型等方面综合论述研究进展。
1 HIV/AIDS和弓形虫病单一感染率根据2017年最新公布的“2010 — 2015年中国艾滋病哨点监测人群HIV、梅毒、丙型肝炎病毒HCV(hepatitis C virus)感染状况分析”[12]表明2010 — 2015年中国哨点监测全国近6年的HIV抗体阳性率分别依次为1.11 %(8 111/732 716)、1.07 %(8 119/758 339)、1.13 %(8 705/773 481)、1.13 %(8 810/777 084)、1.17 %(8 804/749 916)、1.13 %(8 488/752 692)。我国在1994年公布的1988 — 1992年的第1次全国弓形虫感染率调查结果显示,我国弓形虫平均感染率为5.20 %。2001 — 2004年第2次全国寄生虫调查面向15个省份47 444人,弓形虫平均感染率为7.88 %(3 737/47 444)[13 – 14]。
2 HIV/AIDS患者并发感染弓形虫病情况 2.1 合并弓形虫病感染率(表1)HIV/AIDS患者合并感染弓形虫病血清阳性率较高,Wang等[15]运用meta分析结果显示,弓形虫感染率为35.8 %(95 % CI = 30.8 %~40.7 %),其中亚洲太平洋地区感染率为25.1 %(95 % CI = 19.0~31.2)。此外,Liu等[16]进行了全球meta分析显示,与对照组相比,HIV/AIDS患者组血清弓形虫感染率为46.12 %(OR 1.55,95 % CI = 1.19 — 2.04)。我国从1999年到2017年,来自来自全国江苏(无锡、常州),浙江(杭州),安徽(阜阳),福建(福州),江西(南昌),广东(广州),广西,海南(儋州),河南(郑州、唐河),河北,新疆,四川(成都),云南(大理、德宏、保山、临沧、昆明、龙陵县)13个省份报道关于HIV/AIDS患者弓形虫感染情况,常用的检测方法有酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和巢式聚合酶链式反应(nest polymerase chain reaction,N-PCR),ELISA运用更广泛。研究设计有回顾性分析(retrospective anaylsis)、病例对照(case-control)和横断面研究(cross-sectional),回顾性分析运用最广泛。
从发表年份、省份地区、检测方法、研究设计、样品规模5个方面进行汇总,运用SPSS 22.02软件进行 χ2检验统计分析,判定标准为P < 0.05为差异显著,P < 0.01为差异极显著。在发表年份、省份地区、检测方法、研究设计、样品规模5个方面统计分析结果表明 P < 0.000 1,存在极显著差异。从发表年份看,2010或以前发表报道总体HIV/AIDS和弓形虫共同感染阳性率为4.89 %(71/1 451),2010年以后16.25 %(2 266/13 944),有升高趋势。从省份地区看,华南地区和西北地区阳性率较高,分别为26.94 %(226/839)和26.00 %(13/50),其次是西南地区为19.61 %(1 732/8 831),华北地区为10.00 %(5/50),华东地区为8.21 %(176/2 145),华中地区最低,为5.32 %(185/3 480)。其中,华南地区广东、广西、海南3省阳性率 χ2检验统计分析结果为 χ2 = 3.48,P = 0.480 8 > 0.05,差异不显著,阳性率较为接近。常用的检测方法有ELISA和N-PCR,ELISA运用更为广泛,2种方法检测阳性率存在极显著差异,ELISA方法阳性率为16.50 %(2 091/12 669)高于N-PCR为9.02 %(246/2 726)。对于研究设计方法有回顾性分析、病例对照和横断面研究,回顾性分析运用较多,横断面研究较少,其中,横断面研究阳性率为23.80 %(119/500),高于病例对照18.63 %(960/5 154)和回顾性分析12.91 %(1 258/9 741)。根据总样品规模数量,分为200 ≤;201~300;301~500;501~1 000;> 10 005个区间,其中501~1 000区间阳性率36.20 %(433/1 196)最高,> 1 000区间阳性率9.06 %(717/7 916)最低。
2.2 合并弓形虫病虫株基因型目前弓形虫基因型分型的方法多重巢式-聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(multiplex nest polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphism,Mn-PCR-RFLP)。通常根据基因型的不同将弓形虫分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型,HIV感染者感染的弓形虫多为Ⅰ型,Ⅰ型弓形虫与其他类型弓形虫的致病性有很大差异,造成差异的根本原因是致病基因的不同,这些差异基因主要包括SAG1、SAG2、B1等[50]。目前,我国HIV/AIDS患者弓形虫株基因型仅有Ⅰ型、Ⅲ型有报道,Ⅰ型为主要优势基因型。此外,中国的弓形虫优势基因型为中国1型[Chinese 1(ToxoDB #9)],其毒力与Ⅰ型接近,Ⅰ型是北美洲和欧洲主要的优势基因型[51 – 53]。
3 HIV/AIDS患者合并感染弓形虫病综合诊断治疗 3.1 临床诊断HIV/AIDS患者由于细胞免疫功能低下而极易出现各种机会性感染。机会性感染是HIV/AIDS患者发病与死亡的主要原因。弓形虫感染是HIV/AIDS患者重要的机会性感染之一。当HIV/AIDS患者机体CD4+T淋巴细胞降至200个/μL时,潜在隐性感染的弓形虫可能会被激活,由缓殖子转变为速殖子,造成多器官、弥漫性的综合弓形虫综合征和临床指征[56 – 57]。侵袭机体多个系统和器官,呈现神经症状,包括头痛、神志不清、嗜睡、偏瘫、反射改变、惊厥[58 – 59]。同时,弓形虫脑病、肺炎、视网膜脉络膜炎,和其他全身性疾病也可播散性发生[60 – 61]。
由于临床医生对HIV/AIDS合并弓形虫感染的认识不足而造成的漏诊或误诊,误诊的主要原因是将骨髓中弓形虫速殖子误判为利杜体,严重影响了HIV/AIDS患者的预后及生存质量[62 – 63]。张永举等[64]研究艾滋病相关性弓形虫脑炎的影像学诊断表明,电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)对弓形虫脑炎是有效的诊断方法,位于基底节区的多发小环状、螺旋状或靶形增强,高度提示脑弓形虫脑炎,MRI对病灶检出率明显高于CT。此外,应结合病原学、血清学、分子生物学等方法综合诊断。
3.2 综合治疗当HIV/AIDS患者接受放射化疗、药物治疗、高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)等治疗方法,在一定程度会损伤免疫细胞,抑制免疫系统,有报道显示,药物治疗后HIV/AIDS患者弓形虫病血清抗体阳性率高达31.6 %[65]。目前,对于HIV/AIDS患者同时感染弓形虫病,多采用联合应用乙胺嘧啶(pyrimethamine)和磺胺嘧啶(sulfadiazine)治疗,复方新诺明(co-trimoxazole)包括甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim,TMP)和磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)也是有效推荐的组合[7]。复方磺胺甲基异恶唑(co-trimoxazole)联合克林霉素(clindamycin)治疗弓形虫脑病临床效果显著,值得借鉴[66]。
4 小 结HIV/AIDS患者合并弓形虫病导致的造成多器官、弥漫性的综合综合征和临床指征,严重影响了HIV/AIDS患者的预后及生存质量,在临床中应给予高度重视和及时诊疗。在临床诊断中,应密切关注患者的临床症状、生活起居和饮食习惯等方面,结合病原学、影像学、血清学和分子生物学等技术全方位诊断。在综合治疗过程中,首先针对于HIV/AIDS对因治疗,运用疗效较好磺胺甲基异恶唑联合克林霉素及时对症治疗并发弓形虫病,同时密切关注治疗等其他合并症。针对于HIV/AIDS患者合并感染弓形虫病,加强HIV/AIDS监控,提高精确诊断弓形虫病技术,开发有效抗弓形虫药物,研究弓形虫与HIV相互作用的免疫学分子机制,阐明弓形虫脑炎损伤HIV/AIDS患者神经系统的机理等方向是未来研究的趋势[67]。这些研究将为HIV/AIDS患者并发感染弓形虫病的临床诊断、综合治疗供参考借鉴,提升患者的预后恢复、生存质量等。
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