中国公共卫生  2019, Vol. 35 Issue (4): 438-444   PDF    
福建省2012 — 2017年疑似预防接种异常反应监测分析
萧剑雄, 吴瑞红, 林志强, 周勇    
福建省疾病预防控制中心,福州 350001
摘要目的 分析福建省2012 — 2017年疑似预防接种异常反应(AEFI)的发生特征,为疫苗的安全使用提供科学依据。方法 从国家疑似预防接种异常反应监测管理系统中收集2012年1月1日 — 2017年12月31日报告的福建省AEFI个案数据,从福建省免疫规划信息管理系统收集各种疫苗的接种剂次,采用描述性分析方法对AEFI分布特征和相关指标进行流行病学分析。结果 2012 — 2017年发生AEFI 12 778例,报告例数居前3位的为厦门市、福州市和泉州市,占全省报告数的47.89 %。在时间上,2、3季度报告多于1、4季度。报告病例中,一般反应和异常反应分别占84.00 %和14.09 %, 男女性别比为1.71 ∶ 1,≤ 2岁占83.80 %。AEFI总估算发生率为15.06/10万剂次,报告发生率前3位的疫苗是无细胞百白破灭活脊灰和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(Dap-IPV/Hib)54.52/10万剂、23 价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)45.61/10万剂和A群C群脑膜炎球菌(结合)b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(MPV-AC/Hib)43.24/10 万剂。80.83 %的AEFI发生在接种后 ≤ 1 d,68.94 %发生在第1剂次。一般反应以发热、红肿、硬结为主占85.27 %;异常反应以过敏性皮疹为主。结论 福建省各疫苗的AEFI发生率在预期范围内,监测系统的敏感性有待提高。
关键词疑似预防接种异常反应     监测    
Adverse events following immunization in Fujian province, 2012 – 2017: surveillance data analysis
XIAO Jian-xiong, WU Rui-hong, LIN Zhi-qiang, et al     
Fujian Provincial Center for Disease Control and Prevention, Fuzhou, Fujian Province 350001, China
Abstract: Objective To analyze the incidence and characteristics of adverse events following immunization (AEFI) in Fujian province from 2012 to 2017 and to provide evidences for vaccination safety. Methods We collected data on AEFI reported in Fujian province from January 1, 2012 to December 31, 2017 via National Immunization Program Information Management System and the data on yearly number of distributed doses of various vaccines in Fujian province from the individual immunization information system of Fujian province. Descriptive epidemiological method was used to analyze the distribution characteristics and related indicators of AEFI. Results Totally 12 778 AEFIs were reported in the province during the period; about a half (47.89%) of the AEFIs were reported in Quanzhou, Xiamen and Fuzhou municipality and more AEFIs were reported in the second and third quarter than in the first and fourth quarter of a year. Among the reported AEFIs, 84.00% and 14.09% were common and rare vaccine reactions; the male to female ratio of the reported AEFIs was 1.71 : 1; and 83.80% of the reported AEFIs were small children aged ≤ 2 years. The overall estimated incidence rate of AEFI was 15.06 per 100 000 doses. The vaccines with the top first 3 estimated incidence rate of AEFI were diphtheria, tetanus and acellular pertussis, inactivated poliomyelitis and haemophilus influenzae type b conjugate combined vaccine (DTap-IPV/Hib, 54.52 per 100 000 doses), 23 valent pneumococcal polysaccharide vaccine (45.61 per 100 000 doses), and group A and C meningococcal and haemophilus type b conjugate vaccine (43.24 per 100 000 doses). Of the reported AEFIs, 80.83% occurred within one day after the vaccination and over three fifths (68.94%) occurred after the first dose vaccination. The most common symptoms for common reactions of the AEFIs were fever, local swelling and local indurations, while that for rare reactions was anaphylactic rash. Conclusion The reported incidences of AEFI for all vaccines were not high than the expected. The sensitivity of the AEFI surveillance system needs to be improved.
Key words: adverse event following immunization     surveillance    

疫苗被认为是改善全球公共卫生的最有效的干预措施之一[1]。随着疫苗研制的成功,疫苗使用的种类和数量不断增加,疫苗可预防性的疾病发生已极低,与疾病本身相比,接种疫苗后引起的疑似预防接种异常反应(adverse event following immunization,AEFI)转而成为公众关注的焦点。对AEFI的监测不仅可以检测和应对新出现的疫苗安全信号,还可解决公众和媒体的关注[2]。本研究通过分析福建省2012 — 2017年AEFI的发生情况,以掌握福建省AEFI的发生动态,为疫苗的安全使用提供依据。

1 材料与方法 1.1 资料来源

从国家疑似预防接种异常反应监测管理系统中收集截至2017年12月31日报告的2012 — 2017年福建省AEFI经审核的个案数据。除一般反应病例外均由县级以上调查诊断专家组诊断。病例分类、临床诊断及转归情况均根据次年对上年度数据库审核后最终结果。疫苗接种剂次除狂犬病疫苗无法收集外,其他均通过福建省免疫规划信息管理系统收集。

1.2 AEFI监测范围

AEFI监测覆盖接种国家免疫规划(National Immunization Program,NIP)疫苗和非NIP疫苗的所有人群。涉及的疫苗包括:卡介苗(Bacillus Calmetteâ Guerinm,BCG)、甲型肝炎(甲肝)减毒活疫苗(HepA-L)、甲型肝炎灭活疫苗(HepA-I)、甲乙肝联合疫苗(HepAB)、乙型肝炎(乙肝)疫苗(HepB)、三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(tOPV)、二价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(bOPV)、灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)、麻疹 – 流腮 – 风疹(麻腮风)联合减毒活疫苗(MMR)、麻疹 – 风疹(麻风)联合减毒活疫苗(MR)、麻疹减毒活疫苗(MV)、口服轮状病毒减毒活疫苗(ORV)、白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳(百白破)联合疫苗(DTaP)、白喉 – 破伤风(白破)联合疫苗(DT)、流行性腮腺炎减毒活疫苗(MuV)、A群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV-A)、A + C群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV-AC)、A + C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(MPCV-AC)、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV-ACYW135)、流行性乙型脑炎(乙脑)减毒活疫苗(JEV-L)、流行性乙型脑炎灭活疫苗(JEV-I)、流感疫苗(InfV)、水痘减毒活疫苗(VarV)、b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗(Hib)、23价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)、7价肺炎球菌多糖结合疫苗(PPV7)、13价肺炎球菌多糖结合疫苗(PPV13)、人用狂犬病疫苗(RabV)、霍乱疫苗(CholV)、肠道病毒71型灭活疫苗(EV71)、DTaP-Hib联合疫苗(DTaP-Hib)、DTaP-IPV/Hib联合疫苗(DTaP-IPV/Hib)、MPV-AC/Hib联合疫苗(MPV-AC-Hib)。

1.3 AEFI报告方式和AEFI报告范围

按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[3]中规定的预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。

1.4 统计分析

将2012 — 2017年福建省AEFI监测个案数据,从国家疑似预防接种异常反应监测管理系统导出Excel 2007数据,SPSS 18.0软件进行统计分析。采用描述性分析方法对引起AEFI的疫苗分布、AEFI发生后的临床诊断及转归情况等相关指标进行流行病学分析。AEFI报告发生率以期间每种疫苗的接种剂次作为分母,以相同时间内该疫苗引起的AEFI例数作为分子计算。AEFI如存在 ≥ 2种疫苗同时接种的情况,以其中最可疑的一种疫苗统计。

2 结 果 2.1 AEFI地区、时间和人群分布(表1
表 1 2012 — 2017年福建省AEFI的地区、年龄和季节分布

2012 — 2017年福建省88个县(市、区)每年均有AEFI病例报告,县级AEFI报告覆盖率可达100 %,但乡级报告覆盖率却较低,分别为69.21 %、75.09 %、77.48 %、74.72 %、77.85 %和79.32 %。6年间共报告AEFI病例12 778例,每年分别为1 679例、1 913例、2 370例、1 913例、2 191例和2 712例。累计报告例数前3位的为厦门市、福州市和泉州市,占全省报告病例数的47.89 %。其中厦门市报告2 601例,福州市报告1 912例,泉州市报告1 606例。在时间分布上,2、3季度报告多于1、4季度,1 — 3月发生2 092例,4 — 6月发生4 437例,7 — 9月发生3 632例,10 — 12月发生2 617例,2、3季报告数占总报告数的63.15 %。性别分布上,男性报告病例多于女性报告病例,男女性别比为1.71∶1。0岁组6 110例占47.82 %,1~2岁4 597例,占35.98 %。3~6岁1 842例,占14.42 %;≥ 7岁229例,占1.79 %。0岁组中,≤ 2月龄417例,占6.82 %;3~5月龄1 348例,占22.06 %;6~8月龄2 479例,占40.57 %;9~11月龄1 866例,占30.54 %。

2.2 AEFI发生率、疫苗分布(表23
表 2 2012 — 2017年福建省AEFI估算报告发生率(1/10万剂)按疫苗分布

表 3 2012 — 2017年福建省AEFI报告数按疫苗分布

2012 — 2017年福建省AEFI报告估算平均发生率为15.06/10万剂,每年发生率依次为10.92/10万剂、13.03/10万剂、18.07/10万剂、13.06/10万剂、17.03/10万剂和19.14/10万剂,有逐渐上升的趋势(χ2 = 316.633,P < 0.05)。报告发生率较高的疫苗是DTaP-IPV-Hib五联疫苗54.52/10万剂、23价肺炎球菌多糖疫苗45.61/10万剂、MPCV-AC-Hib联合疫苗45.31/10万剂和白破疫苗(43.24/10万剂)。所有疫苗接种后发生AEFI的构成比以百白破(无细胞)联合疫苗占比最大为28.92 %,乙脑减毒活疫苗其次占13.19 %,麻风联合减毒活疫苗疫苗占11.03 %,白破联合疫苗占7.67 %,A群脑膜炎球菌多糖疫苗占8.00 %,乙肝疫苗占4.84 %,23价肺炎球菌多糖疫苗占3.55 %,麻腮风联合减毒活疫苗占2.66 %,Hib疫苗占2.30 %,水痘减毒活疫苗占2.17 %,A + C群脑膜炎球菌多糖疫苗占2.16 %,甲肝减毒活疫苗占2.15 %,DTaP-IPV-Hib联合疫苗占1.60 %,三价口服脊髓灰质炎减毒活疫苗占1.51 %,狂犬病疫苗占1.35 %,灭活脊髓灰质炎疫苗占1.22 %,其他均 < 1 %。

2.3 AEFI报告分类、临床表现及转归(表45
表 4 2012 — 2017年福建省AEFI病例分类

表 5 2012 — 2017年福建省AEFI临床诊断分布

在所有报告的AEFI中,一般反应10 734例,占84.00 %;异常反应1 800例,占14.09 %;偶合症208例,占1.63 %;心因性反应20例,占0.16 %;接种事故2例,占0.02 %;不明原因14例,占0.11 %,未见疫苗质量事故报告。一般反应所占构成比有降低的趋势(χ2 = 150.835,P < 0.05),而异常反应则有增高的趋势( χ2 = 157.556,P < 0.05)。见 表4。临床诊断为发热、红肿、硬结最多,有9 191例,占71.93 %;其次为过敏性皮疹1 244例,占9.74 %,其他过敏反应共867例,占6.79 %,包括荨麻疹476例、斑丘疹173例、麻疹猩红热样皮疹54例、过敏性紫癜17例、血小板减少性紫癜21例、血管性水肿70例、局部过敏坏死反应1例,喉头水肿6例,过敏性休克12例、其他过敏反应37例。热性惊厥73例,占0.57 %,卡介苗淋巴结炎54例,占0.42 %,晕厥25例,占0.20 %,无菌性脓肿42例,占0.33 %,局部化脓性感染16例,占0.13 %,包括12例局部脓肿和3例淋巴管炎、淋巴结炎和1例蜂窝织炎。其他临床诊断包括格林巴利综合征、癫痫、脑病、脑炎和脑膜炎、急性播散性脑脊髓炎、败血症、全身播散性卡介苗感染、疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎的报告例数较少。见表5。绝大部分病例的临床转归较好,当年治愈或有好转的有11 835例,占92.62 %;留有后遗症的9例,占0.07 %;死亡33例,占0.26 %;加重的有3例,占0.02 %;还在治疗的有404例,占3.16 %;转归情况不明的有494例,占3.87 %。

2.4 发生AEFI的剂次、发生与发现时间分布

6年间疫苗接种后,发生AEFI的剂次以第1剂为多,共8 809例,占68.94 %,第2剂有1 245例,占9.74 %,第3剂有918例,占7.18 %,第4剂有1 787例,占13.98 %,第5剂有13例,占0.10 %,第6剂有6例,占0.05 %。接种至发生反应时间间隔在1 d内10 328例(80.83 %),2~3 d 1 297例(10.15 %),4~7 d 495例(3.87 %),≥ 8 d 658例(5.15 %)。发生反应后,大部分接种者当天即前往就诊,这部分病例数达11 841例(92.67 %),2~3 d就诊617 例(4.83 %),4~7 d就诊164例(1.28 %),≥ 8 d就诊156例(1.22 %)。

3 讨 论

2012 — 2017年福建省AEFI报告病例总体呈现上升的趋势,仅在2015年报告病例突然下降,其后又保持上升势头。这是由于2015年国家AEFI监测管理系统上报方式发生了改变,由原来利用公共网络直报改成需通过VPN内网上报,而VPN并未对所有接种单位授权,未授权的单位须通过县级疾控人员上报,在此交接的过程中,可能导致部分病例未能提交到系统中。此外,县级疾控人员未能及时掌握VPN系统的安装使用以及刚开通的VPN系统不够稳定,经常出现障碍不能正常登录,均造成了2015年报告病例的下降。2016年后福建省加强了监测人员培训,同时监测系统运行正常,报告AEFI例数又开始逐年回升。

世界卫生组织认为大部分AEFI都是轻微的,严重AEFI较少,极常见的AFEI发生率 > 10 %,少见的AEFI发生率在0.01 %~0.1 % [4]。但实际监测值都远低于WHO提供的参考值。福建省2012 — 2016年每年AEFI总估算报告发生率分别为10.92/10万剂、13.03/10万剂、18.07/10万剂、13.06/10万剂、17.03/10万剂,而全国同期AEFI总估算报告发生率分别为 21.71/10万剂、25.60/10万剂、29.76/10万剂、29.74/10万剂和39.01/10万剂, 福建省AEFI的报告发病率低于全国水平[59]。与福建省相邻的广东省2012 — 2014年的报告发生率13.74/10万剂、16.56/10万剂、25.08/10万剂相比[10],福建AEFI的报告发生率也是低的。虽然2012 — 2017年福建省AEFI监测系统县级覆盖率均已达100 %,但同全国以及广东的报告发生率相比,还是反映了全省监测系统的敏感性不够高。全省地区间监测系统的敏感性也存在差异。福州、泉州和厦门沿海地区报告病例数高于内陆地区,沿海发达地区报告病例占全省的47.89 %。一方面与监测工作能力有关,基层卫生保健人员接受培训的频次高于内陆地区,接种点和医疗机构把反应的发生与疫苗联系起来的意识强于其他地区,另一方面,AEFI监测系统以受种者主动报告为主,沿海地区经济发达,居民文化教育水平较高,预防接种的观念较强,公众对预防接种安全意识与就医比例较高。

福建省使用的疫苗中DTaP-IPV/Hib五联疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、MPCV-AC-Hib联合疫苗和白破疫苗AEFI发生率最高,与全国的监测数据基本相符。2016年5月我国全面停用tOPV疫苗,用bOPV疫苗替代tOPV,将IPV疫苗纳入国家免疫规划。脊灰免疫策略转换实施后,bOPV疫苗报告的AEFI发生率虽然高于tOPV疫苗,但并无统计学差异。本研究DTaP-IPV/Hib五联疫苗AEFI的高发生率同韩国的报道相似[11],而与美国的临床监测数据DTaP-IPV/Hib五联疫苗AEFI的发生率低于或不高于单个疫苗的发生率不同[12]。其原因可能在于该疫苗在国内为新上市疫苗且是价格较高的二类疫苗,受关注程度相对较高可能会增加不良反应的报告数,与韩国类似我国使用的监测系统也是被动监测系统,AEFI报告发生率低于临床观察得到的实际AEFI报告率,AEFI报告动机、对AEFI的关注度以及报告的便利性都可能影响报告数,23价肺炎球菌多糖疫苗和MPCV-AC-Hib联合疫苗AEFI的高发率也可能属于同一情况,这些疫苗虽然AEFI发生率较高,但仍然以一般反应发热、局部红肿、硬结等为主,常见的预防接种异常反应为过敏性皮疹,血小板减少性紫癜、热性惊厥、过敏性休克等严重预防接种异常反应少见,疫苗的安全性均在正常范围内。

AEFI报告大多数发生在接种后1 d内,提示应密切关注疫苗接种后短时间内的反应;出现AEFI后大多数的病例在24 h内就诊,由此可以观察到人们对预防接种后出现的不良反应较为重视。发生年龄主要 ≤ l岁,与疫苗在此年龄段密集接种有关。其中6~8月龄报告最多,≤ 2月龄报告最少,不同年龄发生AEFI的比例的高低与儿童免疫程序的年龄或月龄有关,与这一年龄段正是国家免疫规划疫苗基础免疫阶段、接种剂次较多有关。AEFI病例每个月均有发生,第1季度报告最少,2、3季度报告较多,这可能与每月接种剂次数、出生人数,强化免疫与否、监测力度强弱等因素有关,如1、2月份春节前后接种剂次数较少,而每年4、5月份开展查漏补种活动及6 — 8月份开展入学把关查验接种证活动,接种剂次数相应增加。

综上所述,AEFI的变化趋势受疫苗供应链和国家免疫接种方案提供疫苗的影响。福建省疑似预防接种异常反应发生率与全国监测数据基本相符,发生严重异常反应概率极低,但疑似预防接种异常反应发生无法避免,仍需做好接种前知情告知与风险沟通及接种后留观和急性反应处置工作,加强AEFI监测工作,利用数据挖掘及时发现异常信号,开展新疫苗上市后安全性监测评价。

参考文献
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