中国公共卫生  2019, Vol. 35 Issue (4): 385-387   PDF    
引用本文
张文静, 时念民, 张彦利, 张馨月, 和彦苓, 白云骅. 国产EV71灭活疫苗上市后大人群接种安全性分析[J]. 中国公共卫生, 2019, 35(4): 385-387.
ZHANG Wen-jing, SHI Nian-min, ZHANG Yan-li, et al. Safety of a homemade inactivated enterovirus 71 vaccine in a large population of 6 – 71 months old children[J]. Chinese Journal of Public Health, 2019, 35(4): 385-387.
国产EV71灭活疫苗上市后大人群接种安全性分析
张文静1, 时念民2, 张彦利2, 张馨月1, 和彦苓1, 白云骅2    
1. 包头医学院公共卫生学院，内蒙古 包头 014040;
2. 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科
收稿日期: 2018-06-19; 数字出版日期: 2018-10-08 11:54:00
作者简介: 张文静（1990 – ），女，内蒙古人，硕士在读，研究方向：疫苗临床研究。
通讯作者: 和彦苓，E-mail: hyl1961@vip.sina.com; 白云骅，E-mail: 13651367636@126.com
摘要：目的 分析国产肠道病毒71型（EV71）灭活疫苗上市后在大人群（IV期临床试验）接种中的安全性，为国产EV71灭活疫苗的广泛接种提供参考。方法 按自愿自费知情同意原则，在北京市朝阳区选取2016年8月 — 2017年12月按程序接种国产EV71疫苗的25 995名6～71月龄常住健康婴幼儿作为观察对象，于受种婴幼儿上臂三角肌肌内注射，共免疫2剂次，观察受种婴幼儿每剂接种后30 min的即时反应，并通过接种医生电话访视或法定监护人收集受种婴幼儿每剂接种后30 d内的全身、局部和其他不良事件记录在《不良事件主动监测登记表》上，参照国家食品药品监督管理局关于《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》对注射部位红肿、注射部位硬结、发热进行分级，同时统计不良事件发生率。结果 观察的25 995名婴幼儿共计接种国产EV71疫苗52 260剂次，接种共发生总不良事件1 730例次，发生率为3.31 %。其中，全身、局部和其他不良事件分别为1 178、516和36例次，发生率分别为2.25 %、0.99 %和0.07 %；在注射部位红肿、注射部位硬结、发热等不良事件中，1、2和3级不良事件分别为362、537和36例次，发生率分别为0.69 %、1.03 %和0.07 %，未见 ≥ 4级及罕见和极罕见不良事件，所有不良事件均经药物或门诊治疗痊愈。结论 国产EV71疫苗具有较好的安全性。
关键词：肠道病毒71型（EV71）     灭活疫苗     大人群接种     安全性    
Safety of a homemade inactivated enterovirus 71 vaccine in a large population of 6 – 71 months old children
ZHANG Wen-jing, SHI Nian-min, ZHANG Yan-li, et al     
School of Public Health, Baotou Medical College, Baotou, Inner Mongolia Autonomous Region 014040, China
Abstract: Objective To evaluate the safety of a homemade inactivated enterovirus type 71 (EV71) vaccine in a phase IV clinical trial in a large population of children and to provide references for extensive inoculation of the vaccine. Methods Totally 25 995 healthy children aged 6 – 71 months were vaccinated with a self-paid inactivated EV71 vaccine under their parents′ informed consent between August 2016 and December 2017 in Chaoyang district of Beijing city. The two doses of the vaccination were administered with intramuscular injection at upper arm deltoid. Immediate adverse reactions within 30 minutes of the vaccination were observed; general and local reactions and other adverse events within 30 days after the inoculation were recorded via follow-up telephone interview and the reporting of the children's statutory guardians. We graded the observed adverse events (local red/swollen and induration and fever) following the vaccination with references to the Guidelines for Classification of Adverse Events for Preventive Vaccine Clinical Trials issued by National Food and Drug Administration. We also calculated the incidence rate of the adverse events simultaneously. Results Totally 1 730 adverse events occurred following vaccinations of 52 260 doses of homemade inactivated EV71 vaccine among all the children inoculated, with an incidence rate of 3.31%. Of all the abnormal reactions observed, 1 178, 516, and 36 were general, local, and other adverse events, with the incidence rate of 2.25%, 0.99%, and 0.07%, respectively. Among all the adverse events reported, 362, 537, and 36 were classified as grade I, II, and III adverse events, with the incidence rate of 0.69%, 1.03%, and 0.07%. No grade IV or higher, rare, and extremely rare adverse events were reported. All the reported adverse events were cured with medication or outpatient treatment. Conclusion The homemade EV71 vaccine is of good safety when inoculated in a large population of children.
Key words: enterovirus 71     inactivated vaccine     large population inoculation     safety    

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）主要是由肠道病毒71型（enterovirus type 71，EV71）、柯萨奇病毒A16（Coxsackie virus A16，CoxA16）引起的以 < 5岁婴幼儿为主的急性传染病 [1]。自2010年起，HFMD连续多年成为中国法定传染病中儿童发病率最高的疾病，同时也是儿童死亡的主要原因之一[2]。监测结果显示，重症HFMD病例中有70 %是由EV71引起的，且有90 %的HFMD相关死亡病例与EV71有关[3]。目前，国内外尚无有效的药物控制HFMD，尤其是重症HFMD的发病和流行，而接种安全有效的疫苗是预防控制EV71感染所致HFMD及重症HFMD流行的最有效手段[4]。在国产自主研发的EV71灭活疫苗被国家食品药品监督管理总局批准上市后不久，相关学者就对其进行了安全性监测和调查，结果显示该疫苗具有良好的安全性[1, 5]。为进一步观察该疫苗上市后在大人群接种中的安全性，本研究对北京市朝阳区2016年8月 — 2017年12月接种国产EV71灭活疫苗的25 995名6～71月龄婴幼儿的不良反应事件（IV期临床试验）的安全性进行了分析，旨在为国产EV71灭活疫苗日后的广泛接种提供参考依据。结果报告如下。

1 对象与方法 1.1 对象

按自愿自费知情同意原则，选取在北京市朝阳区所有具有预防接种资质且购买国产EV71灭活疫苗的40家社区卫生服务中心和12家医院2016年8月 — 2017年12月接种国产EV71灭活疫苗的常住无HFMD疾病史、无疫苗过敏史、无精神病及免疫缺陷、无发育缺陷或严重营养不良、无脾及凝血功能异常或其他重大疾病的6～71月龄健康婴幼儿作为观察对象。本次共收集《不良事件主动监测登记表》27 618份，其中有效登记表25 995份，有效回收率为94.12 %。

1.2 方法

由负责预防接种的专业人员在受种婴幼儿上臂三角肌肌内注射国产EV71灭活疫苗[由中国医学科学研究院医学生物学研究所（昆明所）提供]，规格为 0.5 mL/剂，含EV71灭活疫苗中和抗体效价 ≥ 3.0 EU，人用剂量为0.5 mL/次。共免疫2剂次，2剂时间间隔应 ≥ 30 d。在接种第2剂之前患HFMD的患儿则不再接种第2剂次。接种每剂次EV71灭活疫苗后，受种婴幼儿需留置观察30 min的即时反应；于每剂接种后的第1、3、7、30 d，由接种医生通过电话访视或由法定监护人观察受种婴幼儿全身不良事件（主要为发热、变态反应、头痛、疲劳乏力、恶心呕吐、腹泻、肌肉痛及活动水平等）、局部不良事件（主要为接种部位红肿、硬结、皮疹、瘙痒等）和其他不良事件（主要为接种部位疼痛、腹痛、干呕、厌食、抽筋、睡眠不好等），同时收集所有可能与疫苗相关或无关的不良事件。所有不良事件均记录在《不良事件主动监测登记表》上，并参照国家食品药品监督管理局关于《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》[6]对注射部位红肿、注射部位硬结、发热进行分级，同时统计不良事件发生率。不良事件发生率（%）= 不良事件例次数/总剂次数 × 100 %。

1.3 统计分析

采用Epi Data 3.1建立数据库双录入数据，应用SPSS 17.0统计软件进行一般描述性分析、χ2检验和Fisher确切概率法检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结　果 2.1 基本情况

观察的25 995名6～71月龄婴幼儿共接种国产EV71灭活疫苗52 260剂次（第1剂27 416剂次、第2剂24 844剂次）。其中，男孩13 691人（52.67 %），女孩12 304人（47.33 %）；6～11月龄受种婴幼儿2 769人（10.65 %），12～35月龄受种婴幼儿16 247人（62.50 %），36～71月龄受种婴幼儿6 979人（26.85 %）。

2.2 不良事件发生及分级情况

共发生总不良事件1 730例次，发生率为3.31 %（1 730/52 260）。其中，全身、局部和其他不良事件分别为1 178、516和36例次，发生率分别为2.25 %、0.99 %和0.07 %；在注射部位红肿、注射部位硬结、发热等不良事件中，1、2和3级不良事件分别为362、537和36例次，发生率分别为0.69 %、1.03 %和0.07 %，未见 ≥ 4级及罕见和极罕见不良事件，所有不良事件均经药物或门诊治疗痊愈。

2.3 全身不良事件发生情况（表1）
表 1 全身不良事件发生情况

1 178例次全身不良事件按发生率由高到低依次为发热、哭闹、流涕、咳嗽、易激惹、面色苍白、出汗、嗜睡、呕吐、腹泻、非注射部位皮疹、呼吸困难。其中接种第1剂发生全身不良事件732例次，发生率为2.67 %（732/27 416）；接种第2剂发生全身不良事件446例次，发生率为1.80 %（446/24 844）。接种第2剂与接种第1剂比较，接种第2剂时发热、哭闹、流涕和非注射部位皮疹等全身不良事件的发生率均较接种第1剂时有所减少，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

2.4 局部不良事件发生情况（表2）
表 2 局部不良事件发生情况

516例次局部不良事件中，注射部位红肿发生率最高（0.63 %），其次为注射部位硬结（0.32 %），再次为注射部位皮疹（0.04 %）。其中接种第1剂发生局部不良事件336例次，发生率为1.23 %（336/27 416）；接种第2剂发生全身不良事件180例次，发生率为0.72 %（180/24 844）。接种第2剂与接种第1剂比较，接种第2剂时注射部位红肿的发生率较接种第1剂时有所减少，差异有统计学意义（χ2=15.122，P < 0.001）。

3 讨　论

国产EV71疫苗自2015年底上市以来，虽然一些专家对其接种意愿、接种率和接种的影响因素进行了调查和分析[7 – 9]，但由于该疫苗为国内新上市疫苗，上市时间较短，且国外迄今为止尚无此类疫苗上市，故缺乏上市后安全性数据资料，特别是大样本，即IV期临床试验的安全性数据，因此有必要进行该疫苗上市后对大人群的安全性观察，为其日后的广泛接种提供参考。

本研究对北京市朝阳区2016年8月 — 2017年12月按程序接种国产EV71疫苗的6～71月龄常住健康婴幼儿进行的观察结果显示，观察的25 995名受种婴幼儿中，30 d内仅发生1 730例次不良事件，总不良事件发生率为3.31 %，远低于Li等[10]报道的该疫苗上市前Ⅲ期临床试验28 d内的总不良事件发生率的47.4 %，同时全身和局部不良事件发生率也远低于该文献报道，提示该疫苗上市后具有较好的安全性。本研究观察发现，EV71疫苗接种后，无论是全身不良事件发生率，还是局部不良事件发生率，均为接种第2剂时低于接种第1剂时，这可能是因为接种第1剂后发生不良事件或因感冒等其他原因，监护人拒绝为其受种儿接种第2剂疫苗，致使容易出现不良事件的个体被排除，从而使接种第2剂时不良事件的发生率较低。

本研究收集的25 995名婴幼儿的监测登记表中，未见 ≥ 4级不良事件及罕见和极罕见不良事件，这可能是由于本地区主动监测模式尚未成熟，对社区医院的预防接种人员的培训工作不够，或前期培训过的接种人员离岗影响了不良事件的收集，从而造成了可能发生的罕见或者极罕见不良事件的漏报情况，因此在今后的工作中应作进一步改进。

志谢　感谢导师和彦苓老师和白云骅老师对我的指导，感谢北京市朝阳区疾病预防控制中心对我课题的帮助，最后感谢母校包头医学院对我的培养

参考文献
[1] 白云骅, 李淑萍, 李丽, 等. 北京市朝阳区婴幼儿接种EV71疫苗的安全性调查[J]. 中国热带医学, 2017, 17(12): 1234–1236, 1246.
[2] 王丽萍, 曾令佳, 任翔, 等. 中国2013年报告法定传染病发病及死亡特征分析[J]. 中华流行病学杂志, 2015, 36(3): 194–198. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.03.002
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