慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是进行性发展以气流受限为特征的慢性气道疾病，以小气道病变为主，近年来患病率、死亡率居高不下。在北美国家和欧洲国家，40岁以上人群中慢阻肺的患病率为10 %，日本为8.6 %^[1]，我国40岁以上人群患病率为8.2 %，呈现农村高于城市的特征^[2]。慢阻肺较高的发病率给社会经济发展带来沉重的负担。本文针对慢阻肺的发病机制及环境中细颗粒物（particulate matter less than 2.5 μm in aerodynamic diameter，PM_2.5）对慢阻肺发生发展的影响研究进展综述如下。

全世界约有2.1亿人口罹患慢阻肺，它已成为全球范围内影响人类健康的主要疾病之一。由于患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，目前慢阻肺已成为重要的公共卫生问题。慢阻肺的危险因素有很多，包括个体易感因素和环境因素2个方面，两者互相影响^[3]。研究显示，遗传因素可以增加慢阻肺的发病率，如：α1 – 抗胰蛋白酶缺乏的群体慢阻肺发病率高于 α1 – 抗胰蛋白酶正常水平人群。吸烟是慢阻肺发病最重要的危险因素。此外，空气污染、职业性粉尘、化学物质、生物燃料烟雾、感染等也使慢阻肺急性发作显著增多。无论是短期还是长期暴露于高浓度PM _2.5环境中，人群中呼吸系统的发病率和死亡率均有所提升。

PM_2.5粒径小，比表面积大，活性强，输送距离远，可随人体呼吸进入肺泡甚至穿透血管而进入血液循环造成全身影响。研究显示，短期及长期暴露于PM_2.5能够明显降低慢阻肺患者肺功能水平，增加呼吸系统疾病的症状^[4]；PM_2.5能够显著增加慢阻肺患者肺部感染的几率^[5]。一项针对呼吸道急诊就诊率的研究发现，PM_2.5浓度每增加10 μg/m³，总呼吸系统疾病就诊数增加0.23 %。其中上呼吸道感染增加0.19 %，下呼吸道感染增加0.34 %，慢阻肺急性加重增加1.46 %^[6]。PM_2.5可诱导大量免疫细胞参与对异种刺激、代谢反应、氧化应激、炎症反应和免疫反应相关基因的调节，加重慢阻肺病情的发展^[7]。

氧化应激是造成慢阻肺发病的重要机制。机体进行有氧氧化的过程中，进入机体的氧一部分变成了活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS可使脂质、糖类和蛋白质过氧化，DNA双链和单链断裂，对生物大分子具有损伤作用。机体的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）等可以清除ROS^{[8 – 9]}。当各种原因导致氧化 — 抗氧化平衡被打破，氧化损伤作用占优势时，机体发生氧化应激，对靶器官造成损伤。研究发现在慢阻肺患者肺部中性粒细胞和巨噬细胞数目明显增加^[10]。

氧化应激产生过多活性氧能够氧化蛋白质、脂质、碳水化合物和DNA，形成具有活性的羰基化合物，后者能够使蛋白质发生羰基化，慢阻肺患者存在明显的蛋白羰基化反应过程^{[11 – 12]}；氧化应激产生的活性氧使细胞膜磷脂中的脂肪酸发生过氧化反应，导致细胞膜流动性降低，溶酶体破坏，大量的水解酶释放溶解细胞^[13]。在脂质的过氧化反应过程中，进一步激活重要的细胞凋亡调控因子半胱氨酸酶，启动细胞的凋亡程序，加重细胞进一步的损伤^[14]；氧化应激可以降低ɑ₁抗胰蛋白酶的活性，促进弹性蛋白酶在肺实质的破坏和肺气肿的形成^[15]，使慢阻肺组织中抗老化分子乙酰化酶 – 1的表达降低，加重肺的衰老，导致肺气肿的发生 ^[16]。此外，氧化应激的存在可加剧炎症反应和免疫反应^{[17 – 18]}。

PM_2.5不仅本身所具有的自由基活性损伤组织，还刺激气道上皮细胞产生活性氧，打破体内氧化与抗氧化平衡，进一步加剧细胞的损伤。对肺上皮A549细胞进行PM_2.5暴露处理后发现，PM_2.5引起大量的ROS生成、炎症因子释放以及胞内抗氧化酶活性下降，沉积于气道中的PM_2.5可诱发小鼠气道上皮细胞的氧化应激，导致气道上皮的损伤；同时，增加慢阻肺小鼠核因子相关因子2的表达，恶化氧化应激状态^{[19 – 21]}。研究发现PM_2.5的暴露可增加怀孕期间母亲和胎儿的系统性氧化应激^[22]。PM_2.5干预大鼠后，大鼠肺部SOD水平与GSH-Px水平降低，提示，出现氧化 – 抗氧化失衡；同时支气管肺泡灌洗液中白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）水平升高，该效应与PM _2.5的剂量呈正相关^[23]。

炎症反应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子发生的，由多种细胞、多种因子参与的复杂防御反应。在慢阻肺发病过程中，免疫系统第一道防线主要成分为肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM），它释放趋化因子IL-8、白三烯B4招募中性粒细胞到达局部，并释放IL-6、TNF-α 引起局部的炎症。同时，肺泡巨噬细胞还释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）-9、（MMP）-12等的蛋白水解酶，参与肺泡破坏、肺气肿形成和气道重塑^[24]。而气道上皮细胞、树突状细胞则在受到香烟烟雾或者其他有害刺激之后，产生TNF-α、转化生长因子 β、IL-1b、IL-8和粒 – 巨噬细胞集落刺激因子等，这些因子与鳞状上皮化生、粘膜下腺体破坏、杯状细胞异常分泌有关。

肺泡吞噬细胞能够吞噬、消化外界病原微生物及环境空气中可吸入性的颗粒物。慢阻肺中AM居于核心地位，PM_2.5暴露使AM中外来物质“超载”，过度释放炎症介质，损害气道免疫应答，加重气道炎症，导致慢阻肺恶化^[25]。巨噬细胞在受到刺激后分化为不同的亚型，包括M1和M2。M1型巨噬细胞参与促炎反应，在宿主防御细菌和病毒感染中发挥核心作用；M2型巨噬细胞与抗炎反应、寄生虫感染、组织重构、纤维化以及与肿瘤发展相关。PM_2.5暴露通过ROS显著增强促进炎症的M1型巨噬细胞分化，通过雷帕霉素靶蛋白依赖途径抑制抗炎型M2的分化^[26]。PM_2.5一方面通过呼吸作用直接到达肺内，各种金属元素及有机成分刺激气道和肺泡导致炎症反应，另一方面作用于单核细胞后导致其炎症因子释放、活性氧产生。研究发现PM_2.5可以通过活化转录因子激活蛋白1诱导支气管上皮细胞的炎症反应^[27]；PM_2.5可导致实验小鼠炎症因子TNF-α、IL-1的水平明显升高^[28]。研究还发现PM_2.5可通过Toll样受体4/髓样分化因子和NLRP3炎性小体途径导致IL-1β 的分泌增加，使小鼠气道炎症加重^[29]；PM_2.5可下调miR-331表达诱导人气道上皮细胞中NF-ҡB8通路活动异常从而参与炎症反应的过程^[30]。

吞噬细胞通过将抗原提呈给T细胞而参与细胞免疫过程。慢阻肺患者巨噬细胞清除病原菌的能力下降，无法及时清除病原菌导致细菌繁殖、慢阻肺病情加重。同时，吞噬自身凋亡细胞能力减弱，引起长期气道损毁及重构，机体固有免疫功能下降。对慢阻肺患者肺间质、实质等进行组织活检，发现这些部位均存在大量T淋巴细胞和巨噬细胞聚集现象，表明慢阻肺与T淋巴细胞密切相关^[31]。同时，慢阻肺患者存在体液免疫功能障碍，主要表现为IgA、IgG、IgM水平降低，因免疫状态被打乱使得B细胞增殖产生抗体能力下降^[32]。在慢阻肺的炎症反应中CD8⁺数量增加，CD3⁺、CD4⁺细胞基本不变或稍降，CD4⁺/CD8⁺下降，使宿主T、B淋巴细胞互相影响，导致免疫功能进一步失衡^[33]。

PM_2.5可直接损害人体免疫功能，造成免疫力下降，呼吸系统的开放性决定其在免疫功能低下的时候更容易受到细菌、病毒等的侵袭导致疾病发生或原有疾病加重。研究显示，PM_2.5使AM吞噬能力降低的同时，其活化适应性免疫系统能力也受到严重损伤 ^[34]。Zelikoff等^[35]发现在感染肺炎链球菌的情况下，PM_2.5暴露损伤机体对感染的抵抗能力。粘膜免疫系统作为机体抵抗有害物质入侵的第一关，在局部非特异性免疫中发挥着巨大作用。PM_2.5进入呼吸系统内可损害粘膜的正常结构，使非特异性免疫功能降低。

近年来，慢阻肺患病率及死亡率日渐升高，国内外对慢阻肺的研究及临床诊治也日益重视。根据慢阻肺病情的发展将其分为稳定期与急性加重期，针对不同时期准确给药是慢阻肺治疗的原则。慢阻肺稳定期治疗以减轻症状、阻止病情发展、阻止肺功能下降、提高生活质量、降低病死率为目的。稳定期患者治疗的主要药物为支气管扩张剂，如：β 受体激动剂、抗胆碱药及茶碱，不同作用时间与作用机制的药物联合应用可以提高疗效，降低不良反应。慢阻肺急性加重期患者的主要治疗方式有氧疗、抗生素和雾化吸入性治疗。

随着中西医结合肺康复在国内的推进，与慢阻肺相关的中药研究取得了新进展。传统中药党参具有免疫调节和抗炎作用，党参多糖为党参的主要成分，党参多糖对慢阻肺小鼠和PM_2.5暴露后的慢阻肺小鼠AM均有保护作用，可改善其吞噬功能、氧化应激状态、肺局部及全身炎症状态^[36]。黄芪水提物及黄芪多糖对PM_2.5引起慢阻肺小鼠的氧化损伤具有拮抗作用，黄芪水提物可提高体内抗氧化酶GSH-Px、谷胱甘肽、SOD水平，纠正氧化/抗氧化系统失衡^[37]，黄芪皂苷和黄酮提取物可使结合疫苗/细菌脂多糖诱导氧化应激小鼠的抗氧化酶SOD和GSH-Px水平升高，减少一氧化氮的产生，发挥其抗氧化作用^[38]；黄芪多糖可恢复抗氧化酶SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽羟基转移酶和GSH-Px的活性，减少ROS和脂质过氧化物的产生，对抗氧化损伤^[39]。固本止咳中药可有效降低PM_2.5致肺损伤小鼠IL-8、TNF-α 的分泌，降低炎症因子的过度分泌，减轻肺的炎性浸润，促进组织的损伤修复^[40]。此外，固本止咳中药还可通过调节PM_2.5致肺损伤小鼠的SIgA分泌，降低肺损伤小鼠SIgA的水平，改善机体的免疫失衡^[40]。

考虑到在模拟PM_2.5对慢阻肺影响的动物实验研究时，多采用高剂量短时期染尘模型，而现实中人群的真实暴露浓度一般比动物实验低10²～10⁵倍，且烟雾染尘的组成成分与PM_2.5有所差别，多种有害物质的联合作用可能会不同，应加强慢阻肺疾病的地区分布与此地区PM_2.5浓度的关系，利用毒理学、化学、分子生物学技术从多个方面对细颗粒物的生物效应进行危害评估。慢阻肺的发展是一个复杂、多元素、多环紧扣的过程，为多种炎性细胞参与的慢性炎症性病变，同时又存在免疫功能紊乱，慢性炎症与免疫功能紊乱相互交织，相互促进，形成恶性循环，使慢性炎症迁延不愈，肺功能进行性下降，因此，可通过探讨上述两种机制在慢阻肺发生发展中的相互作用，找到合适的靶点，为慢阻肺的诊治提供新思路。根据用药指导原则，用于慢阻肺的长效抗胆碱能药/长效 β₂受体激动剂类药物可能会迎来较快的增长，加强对治疗慢阻肺和减轻PM_2.5对慢阻肺患者损伤药物的研究将为临床上慢阻肺的诊治提供更好的治疗手段和早期预防措施。