2. 郑州大学产业技术研究院
微小RNA(microRNAs,miRNAs)是一类内源非编码单链RNA,主要通过与靶mRNA特异性结合来阻碍其翻译或将其降解,以调控细胞的凋亡、增殖等正常发育以及病毒感染和致癌等病理过程[1 – 2]。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的肝损伤,在中国就有约1.2亿HBV感染者,部分HBV病毒感染者因长期患有CHB,进一步发展为肝硬化或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。我国每年有约11万人死于肝癌[3 – 4]。在HBV感染与未感染以及HBV相关肝病的患者血清中,miRNAs表达谱存在差异[5 – 6],所以miRNAs在诊断和治疗HBV相关的乙型肝炎、肝硬化、肝癌等疾病中潜力巨大。
1 miRNAs与HBV感染 1.1 miRNAs在HBV基因表达和复制中的作用(表1)HBV是感染人类病毒中最小的部分双链包膜DNA病毒,在宿主细胞核中复制并形成的共价闭合环状DNA分子(covalently closed circular DNA,cccDNA),其作为模板编码4种转录本,分别为3.5、2.4、2.1和0.7 kb。4种mRNA合成7种病毒蛋白,即外膜蛋白[乙型肝炎病毒表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg),包括乙型肝炎病毒表面抗原大蛋白(HBV large surface protein,LHBs)、乙型肝炎病毒表面抗原中蛋白(HBV medium surface protein,MHBs)和乙型肝炎病毒表面抗原小蛋白(HBV small surface protein,SHBs)],核心蛋白及e抗原[乙型肝炎病毒核心抗原(HBV core antigen,HBcAg)和乙型肝炎病毒e抗原(HBV e antigen,HBeAg)],X蛋白(HBV X protein,HBX)和DNA聚合酶P蛋白。HBV基因组上还有2个增强子(enhancer I和enhancer II),能通过调节HBV 4个启动子活性(SPI、SPII、XP、CP)来调节HBV复制和表达[7 – 9]。miRNAs可通过直接结合HBV转录本或间接靶向细胞中的关键转录因子调节HBV的复制和表达[10 – 11](见表1)。miR-125a-5p、miR-199a-3p和miR-210分别通过直接靶向HBV DNA的Pre-S1区和S区而抑制HBsAg的表达和HBV的复制[12],miR-15a/-16通过靶向0.7 kb 转录本来抑制HBV的复制,HBV也可自身表达miRNAs调控自身的复制,HBV-miR-3通过靶向HBV 3.5 kb转录本特异性降低核壳蛋白表达和前基因组RNA水平,但不影响HBV DNA聚合酶P蛋白水平,从而抑制HBV病毒颗粒的组装[13 – 14]。HBV可以通过宿主细胞的转录因子调控HBV基因组中的4个启动子和2个增强子等顺式作用元件活性来调节HBV病毒蛋白的转录,所以近期研究发现还有一些miRNAs通过靶向宿主细胞内特定的转录因子来调节HBV的复制和表达(见表1)。肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α,HNF1α)能与HBV enhancer I结合具有基因转录调控的作用,而miR-15b能够通过靶向HBV enhancerⅠ的负调控因子HNF1α 从而促进了HBV enhancerⅠ的活性,上调了HBV的复制与表达。HNF4α 能够结合核心蛋白启动子(C promoter,CP)来激活HBV RNA的转录和表达,miR-34a通过靶向HNF4α 抑制HBV的复制,并且在肝癌细胞中过表达miR-34a可以显著抑制肝癌细胞的转移和增殖[15]。法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor Alpha,FXRα)激活后可上调HBV enhancer II和启动子CP活性,miR-449a通过靶向cAMP反应组件结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein 5 ,CREB5)并增强FXRα 的表达从而促进HBV的复制和表达,miR-1通过提高FXRα 表达水平来增加启动子CP活性,促进HBV复制[16],miR-155可通过直接或间接靶向HBV转录的正调控因子(CCAAT/enhancer binding protein β,C/EBPβ)抑制HBV的转录[17]。miRNAs也通过靶向宿主细胞代谢和增殖相关基因来影响HBV的复制,丙酮酸酯是几种代谢途径中的关键中间体,在HBV复制中具有关键作用,miR-130a通过靶向编码肝细胞中的丙酮酸激酶的编码基因(pyruvate kinase in liver and red blood cell,PKLR),也可以通过靶向2种主要代谢调节因子过氧化物酶体增殖化合物活化受体协同因子1α(coactivator 1 α,PGC1α)和过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)来抑制HBV的复制[18 – 19]。N-Myc下游被调节基因(N-myc downstream-regulated gene 3,NDRG3)是N-myc下游调节基因,在肝癌细胞中上调,miR-122具有肝组织特异性通过靶向NDRG3来抑制HBV的复制 [19 – 20],而miR-141通过靶向烟酰胺腺苷酸二核苷酸(sirtuin1,Sirt1)抑制肝细胞的自噬以降低HBV的复制[21]。还有一些miRNAs通过参与免疫反应来调控HBV的复制,miR-155和miR-146在单核细胞和巨噬细胞中均上调,其中miR-155通过激活JAK-STAT信号通路来增强机体的抗病毒免疫。miR-486-3p、miR-1908、miR-675和miR-1231通过参与趋化因子和细胞因子信号介导的炎症反应来调节HBV复制[22 – 23]。因此,miRNAs有望作为新的HBV治疗靶点。
1.2 靶向miRNAs的抗HBV药物研究
目前,治疗慢性HBV感染的药物主要有两类:核苷(酸)逆转录酶抑制剂和干扰素[24 – 25],但这两类药物分别存在易产生耐药和应答率低等问题,而人体细胞中miRNAs控制大约有1/3的基因,因此miRNAs的作用也为抗HBV药物的研究提供新的切入点。2012年张小楠[26]报道了聚乙二醇化干扰素通过上调miR-638显著抑制HBV复制复合体形成。而从植物中提取有效化学成分对HBV肝病的治疗也成为了研究热点,张荣花等[27] 2015年研究发现赖氨大黄酸通过上调miR-210、miR-185、miR-199a-3p下调miR-370的表达来抑制HBV的复制。因miRNAs的潜在靶点可能为HBV转录产物、HBV转录相关转录因子、细胞凋亡相关蛋白、B细胞受体信号通路、细胞因子 – 细胞因子受体相互作用和细胞周期的通路等,因此miRNAs在抗HBV多靶点药物中的作用仍需深入研究 [12 – 13, 15 – 20, 28]。
2 miRNAs与肝纤维化肝纤维化(liver fibrosis)是HBV引起的慢性肝损伤疾病,肝内细胞外基质成分异常沉积从而影响肝功能,随着HBV相关肝病的发展,肝脏纤维化程度有所不同,所以其在HBV相关肝病的研究中具有重要意义[29]。肝纤维化程度不同,miRNAs的表达谱也存在差异[30],肝纤维化早期患者血清中 miR-200b、miR-122均显著上调,miR-143、miR-373、miR-223、miR-21和miR-29在纤维化早期到晚期的进程中均明显下调[30 – 31]。研究发现miRNAs在肝纤维化发展中具有重要调节作用,HBX蛋白通过下调miR-30e减少其靶向脯氨酰4 – 羟化酶 α 多肽Ⅱ(mprolyl 4-hydroxylase subunit α,P4Hα2)mRNA的表达来促进肝纤维化和肝癌的发展 [32],2010年,多个文献报道miR-29家族成员不仅通过诱导肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)凋亡阻碍肝纤维化的形成,还通过降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)以及靶向NF-κB、Hh、TGF-β 和 PI3K/AKT等信号通路抑制肝纤维化[16, 27],这为肝纤维化分级诊断和其作为治疗靶点提出新思路。2013年马丽霞等[33]报道miR-15和miR-16可作为肝纤维化疾病诊断的生物标志物。目前,肝脏活检法仍是检测肝脏纤维化的主要方法,但该方法对肝损害较大,所以近几年有研究表示可以尝试用无创的血清指标替代有创的肝活检病理检查来反应肝纤维的程度,miRNAs也有望成为生物标志物应用于临床检测和治疗肝纤维化的靶点[34 – 35]。
3 miRNAs与肝硬化(liver cirrhosis,LC)研究现状LC是一种弥漫性肝损害的慢性肝病,其特征是肝内结缔组织增生、HSCs活化、假小叶及结节形成,是全球最常见的非肿瘤性死亡原因之一,CHB是中国LC的主要病因[36]。HBV感染导致的LC患者血清相比于CHB患者血清miR-122、miR-151-5p、miR-27a、miR-142-3p、miR-17-92和miR-21均上调显著,其中肝纤维化过程中HSCs内的miR-27a表达上调,促进了TGF-β 导致的HSCs的活化,所以miR-27a可以作为预测指标来预测HSCs的活化和HBV感染导致的LC的发生发展[37]。相比于在LC患者血清中,HCC患者血清中的miR-101含量显著下调,而与正常人和CHB患者血清相比,LC患者血清中的miR-101含量显著上调,所以血清miR-101水平可以作为一种潜在生物标志来区分HBV-HCC和HBV-LC[38],而miR-29c-3p、miR-106b-5p、miR-122-5p和miR-146a-5p可以用来评估肝失代偿程度,并对LC进行诊断[39]。晚期LC患者因NF-κB抑制了miR-29表达,减弱了miR-29抗纤维化作用,所以miR-29的表达水平显著低于早期的LC患者。由此可见,miR-27和miR-29都有望成为诊断LC的标志物并可作为治疗靶点为其提供新的治疗策略[40 – 41]。
4 miRNAs与原发性肝癌研究现状原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,全球每年发病人数 > 6万人,通常由一些长期的慢性肝脏疾病发展而来,HBV是导致原发性肝癌的重要病因 [42]。一方面miRNAs可以作为肝癌诊断的标志物,另一方面可以用作治疗HCC的靶点。miRNAs在HBV病毒感染与复制、抗病毒免疫和致癌过程中具有重要作用,通过微阵列芯片技术研究肝癌中miRNAs表达谱,发现正常肝组织富集表达的miRNAs在肝癌中表达缺失或低表达,在正常肝组织富集表达量前10位的miRNAs中,miR-122、miR-199、miR-101、Let-7a、miR-99a、Let-7c、Let-7b、Let-7f均不同程度的下调,与肿瘤发生、复发侵袭有关,而一些正常肝脏不富集表达的miRNAs如miR-221、miR-224、miR-21表达均上调,与肿瘤预后不良有关,并且miR-183、miR-373、miR-188、miR-129、miR-378等在肝癌患者血清与健康者中表达存在差异,miR-21、miR-122、miR-223对肝癌早期检测精确度较高[43 – 44]。另外,越来越多研究显示CHB患者中使用血清外泌体miRNAs作为HCC的新型血清学生物标志物有一定可行性,在HCC或CHB患者血清外泌体中miR-21的浓度明显高于上清液或全血清,它比全血清更能提高检测灵敏度,所以外泌体miR-21可作为HCC诊断的潜在生物标志物[45]。
miRNAs作为生物标志物在HCC发生和转移中起着重要作用。miR-122只在肝细胞中表达,miR-122可通过靶向细胞周期蛋白Cyclin G1等分子抑制肝癌细胞的转移、血管生成和细胞凋亡,miR-122在肝癌组织中表达下调,在外周血释放的miR-122可以作为HBV相关肝癌未转移时的筛选指标[44 – 47],肝癌组织中特异性表达的miR-199在肝癌患者血清中表达水平显著降低,可能成为诊断肝癌的血清标志物[44]。miR-21和miR-221可以作为肿瘤分期的标志物,肝组织中miR-138下调和其靶基因CCNS3表达的上调可能成为筛选HCC的肿瘤指标[47 – 48]。miRNAs还可以用来预测HBV相关肝癌患者的生存状况,2017年Ye等[49]利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和Kaplan-Meier生存分析研究发现,miR-10b、miR-31、miR-519、miR-522、miR-3660、miR-4784、miR-6883均可用于预测HBV-HCC患者的生存率,其中miR-10b和miR-31相关性更高。因此,miRNAs作为肝癌发生发展的诊断标志物的潜力巨大。
异常表达的miRNAs除了用作肝癌诊断还可作为治疗HCC的靶点。目前治疗主要通过2种途径,一种是补充肝癌组织中异常低表达的抑癌性miRNAs,另一种是抑制肝癌中异常高表达的癌性miRNAs[46],比如可以利用反义寡核苷酸技术沉默肝癌组织中高表达的miRNAs来进行靶向治疗。2017年,Qin等[50]发现HBV通过miR-30e-5p促细胞分裂蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路来抑制潜在的肿瘤抑癌基因NFAT5;2015年,Wang 等[51]报道了在肝癌中miR-138具有通过抑制细胞周期蛋白D3表达来抑制细胞周期G1期而抑制肝癌细胞复制的作用;miR-29a通过靶向蛋白磷酸酶(Protein phosphatase 1 D,PPM1D)发挥抗肝癌的作用[52];miR-148a通过抑制HPIP 3′ 端非翻译区(untransl-ated region,UTR)从而抑制肝癌细胞的转移[53],还有研究发现miRNAs不仅通过调控肝细胞的增殖、分化、凋亡和迁移在HBV相关肝病中发挥作用,还可通过调控肝细胞的脂肪酸代谢发挥作用,多效生长因子(pleiotrophin,PTN)具有促进脂肪酸生成的作用,miR-384通过靶向PTN抑制HCC的发生[54 – 56]。
5 问题与展望应用特定的miRNAs信号进行HBV相关肝病鉴定,突出了miRNAs的双重作用,它既能诱导癌症的发生,又能抑制肿瘤因子的表达,并在HBV的发生发展过程中起着特定的调节作用,且部分miRNAs作为HBV相关肝病的早期血液筛查生物标志物灵敏性和特异性较好[46, 57]。目前临床上早期诊断的血清蛋白标志物辅以特异miRNAs浓度检测能弥补前者敏感性和特异性较差的不足,由此可见miRNAs作为临床疾病诊断的辅助标志物的必要性。目前基于miRNAs诊断和治疗HBV感染相关肝病的研究还有待深入,仍有一些问题值得探讨。例如:(1)虽然miRNAs作为生物标志物加速了临床诊断,但选择单一异常表达的miRNAs分子意义不大,所以可以选择多个miRNAs分子组成的差异表达谱作为肝癌临床诊断更为可靠;(2)因miRNAs能调节HBV的复制,有望成为新的HBV治疗途径;(3)HBV病毒感染导致的miRNAs异常表达有望成为HBV感染和诊断HBV相关肝病的治疗靶点。由于我国感染HBV人数较多,所以miRNAs在诊断和治疗HBV的研究意义深远。
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