肺炎球菌是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎和鼻窦炎等的常见病因。肺炎球菌性疾病（pneumococcal diseases, PDs）是全球严重的公共卫生问题之一，给全球儿童和成人带来了严重的健康威胁和沉重的经济负担，尽早采用疫苗预防可有效降低其发病率和死亡率^[1]。13价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗（13-valentpneumococcal conjugate vaccine，PCV13）是继7价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗（7-valent pneumococcal conjugate vaccine，PCV7）和10价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗（10-valent pneumococcal conjugate vaccine，PCV10）以来血清型覆盖率最广的肺炎球菌结合疫苗，于2010年在美国获批上市，包括1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F等13个血清型的荚膜多糖，与蛋白载体CRM₁₉₇偶联结合成多糖 – 蛋白结合物，为T细胞依赖性抗原，可在婴幼儿体内诱导产生有效的保护性抗体，发挥很好的免疫效果。据世界卫生组织（World Health Orgnization, WHO）估算，2008年约47.6万 < 5岁儿童死于PDs，PDs是全球 < 5岁儿童疫苗可预防的首要死因 ^[2]，且发展中国家PDs的发病率和死亡率远高于发达国家，中国 < 5岁儿童PDs病例数位列全球第二，占总病例数的12 % ^[3]。WHO建议，在婴儿接种PCV13时，可采用3剂基础免疫方案或替代性的2剂基础免疫加1剂加强免疫方案，但在疾病负担较重的发展中国家建议应尽早开展疫苗接种，以最大程度上降低疾病的发病率和死亡率^[3]。因此，中国应尽早开展肺炎球菌疫苗接种。我国目前批准的PCV13推荐免疫程序为2、4、6月龄进行基础免疫，12～15月龄加强免疫，基础免疫可于6周龄开始，但6周龄开始PCV13接种尚缺乏证据支持。因此，本文旨在对国外PCV13及同类疫苗于6周龄开始基础免疫的相关文献进行综述，分析PCV13于6周龄开始基础免疫的免疫原性、有效性及安全性，为我国6周龄开始PCV13接种提供依据。

6周龄开始PCV13基础免疫各疫苗肺炎球菌血清型在婴幼儿中均具有良好的免疫原性。PCV13于6周龄开始基础免疫的免疫原性研究报道较少。印度2007 — 2009年的一项Ⅲ期随机双盲对照试验将709名健康婴幼儿随机分为2组，一组接种PCV13，另一组接种PCV7，分别在6、10、14周龄进行基础免疫，在12月龄进行加强免疫，然后分别在基础免疫和加强免疫后1个月测定肺炎球菌血清型特异性免疫球蛋白IgG浓度，对比研究PCV13（n = 354）和PCV7（n = 355）在健康婴幼儿中的免疫原性。研究结果发现，PCV13接种组基础免疫和加强免疫1个月后各血清型特异性抗体IgG浓度 ≥ 0.35 μg/mL的受试者比例分别为84.7 %～99.5 %和90.2 %～100.0 %，各血清型IgG几何平均浓度（geometric mean concentration, GMC）分别为0.80～2.84 μg/mL和0.91～14.12 μg/mL（表1），PCV13和PCV7接种组在7个共有血清型方面免疫原性相当，而对于PCV13新增6个血清型而言，PCV13诱导的抗体反应明显高于PCV7接种组^[4]。

表 1

表 1 PCV13在印度健康婴幼儿中于6、10、14周龄基础免疫及12月龄加强免疫后血清型特异性抗体IgG浓度及IgG浓度≥0.35 μg/mL的受试者比例表[4] 血清型 基础免疫后1个月 加强免疫后1个月 IgG GMCs （μg/mL, 95 % CI） IgG浓度 ≥ 0.35 μg/mL 的受试者比例（%, 95 % CI） IgG GMCs （μg/mL, 95 % CI） IgG浓度 ≥ 0.35 μg/mL 的受试者比例（%, 95 % CI） 4 2.19（1.95～2.46） 97.0（93.6～98.9） 5.33（4.69～6.04） 100.0（98.1～100.0） 6B 1.45（1.20～1.75） 84.7（78.8～89.5） 12.24（10.60～14.13） 100.0（98.1～100.0） 9V 1.34（1.19～1.50） 92.6（88.1～95.8） 3.01（2.68～3.37） 99.5（97.1～100.0） 14 2.84（2.35～3.43） 91.4（86.3～95.0） 10.59（9.21～12.18） 99.5（97.1～100.0） 18C 1.61（1.42～1.82） 95.1（91.1～97.6） 2.63（2.33～2.97） 99.5（97.1～100.0） 19F 2.25（1.97～2.56） 95.0（91.0～97.6） 8.38（7.11～9.87） 97.9（94.8～99.4） 23F 1.38（1.18～1.60） 90.1（85.1～93.9） 4.27（3.66～4.98） 98.4（95.5～99.7） 1 1.95（1.72～2.22） 96.6（93.1～98.6） 5.10（4.39～5.92） 98.4（95.5～99.7） 3 0.80（0.72～0.90） 87.6（82.1～91.8） 0.91（0.81～1.03） 90.2（85.1～94.0） 5 0.93（0.82～1.06） 85.1（79.3～89.7） 3.58（3.20～4.00） 100.0（98.1～100.0） 6A 1.44（1.25～1.66） 90.0（84.9～93.8） 8.13（7.11～9.28） 100.0（98.1～100.0） 7F 2.27（2.05～2.53） 98.0（95.0～99.5） 4.81（4.27～5.42） 99.0（96.3～99.9） 19A 2.76（2.46～3.10） 99.5（97.3～100.0） 14.12（12.45～16.01） 100.0（98.1～100.0）

表 1 PCV13在印度健康婴幼儿中于6、10、14周龄基础免疫及12月龄加强免疫后血清型特异性抗体IgG浓度及IgG浓度≥0.35 μg/mL的受试者比例表[4]

6周龄开始与PCV13同类的PCV7和9价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗（9-valent pneumococcal conjugate vaccine，PCV9）疫苗接种各疫苗血清型也可产生较好的免疫原性。南非2009年10月 — 2010年2月的一项前瞻性纵向队列研究纳入250名健康婴幼儿，分别在其6、14和40周龄时接种PCV7，然后在第1、2剂接种后1个月和第3剂接种前、后2周分别测定血清型特异性抗体IgG浓度，结果如图1所示，发现婴幼儿接种2剂PCV7后除血清型6B外，其他血清型特异性抗体IgG浓度 ≥ 0.35 μg/mL的比例均 ≥ 89 %，血清型6B的抗体浓度 ≥ 0.35 μg/mL的比例为84 %，而接种第3剂后抗体浓度显著升高，各血清型特异性抗体IgG浓度 ≥ 0.35 μg/mL的比例均 > 96.8 % ^[5]。南非索韦托地区另一项随机双盲安慰剂对照研究将500名婴幼儿随机分成2组，其中250名婴幼儿于6、10和14周龄时接种PCV9，另外250名婴幼儿在相同时间接种安慰剂，然后在18周龄时分别测定血清型特异性抗体浓度，发现9个疫苗血清型特异性抗体GMC在2.91～7.31 μg/mL，显著高于安慰剂组（各血清型均 < 0.35 μg/mL） ^[6]。

图 1

图 1 南非婴幼儿6、14和40周龄接种PCV7前后血清型特异性抗体浓度变化图[5]

综上所述，一项研究综述了2月龄开始PCV13基础免疫的免疫原性，发现3剂次基础免疫后各血清型IgG抗体 ≥ 0.35 ug/mL的比例均 ≥ 82 %，且各血清型抗体GMC在0.5～14 μg/mL^[7]。因此，6周龄开始PCV13基础免疫与2月龄开始PCV13基础免疫具有相似的免疫原性。

6周龄开始PCV13基础免疫的免疫程序对儿童及成人均具有较好的保护效果，可显著降低儿童及成人侵袭性肺炎球菌性疾病（invasive pneumococcal diseases, IPD）发病率，同时降低肺炎球菌对抗生素的耐药性。南非2009年引入PCV7，用于婴幼儿于6、14和36周龄接种，2011年8月由PCV13代替，到2012年，12月龄婴幼儿疫苗三剂接种率达81 %^{[8 – 9]}。南非2012年1月 — 2014年12月的一项针对PCV13疫苗效果的病例对照研究选取2011年8月以后出生且 ≥ 16周龄的240名未感染艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和75例感染HIV的IPD患儿作为研究组，同时在医院选取1 118名未感染HIV和283例感染HIV的儿童作为相应的对照组，收集IPD病例标本检测肺炎球菌血清型，然后结合每名儿童的PCV13接种情况，研究接种 ≥ 2剂PCV13与不接种PCV13相比对预防儿童IPD的效果，研究结果如表2所示，结果发现在HIV未感染儿童中，接种 ≥ 2剂PCV13对预防儿童PCV13疫苗血清型IPD的效果为85 %（95 % CI = 37 %～96 %），而在HIV感染儿童中效果高达91 %（95 % CI = – 35 %～100 %），此外，PCV13预防HIV未感染儿童全因血清型IPD效果为52 %，预防19A血清型IPD的效果为94 % ^[9]。南非的一项全国性主动监测研究分析了从PCV7引入前到PCV13引入后的8年间（2005 — 2012年）各年龄段人群IPD发病率的变化，8年间共监测到IPD病例35 192例，全人群IPD年发病率从PCV7引入前的9.4/10万下降到2012年的5.7/10万，降幅达40 %（95 % CI = 37 %～42 %）；其中，发病率下降最显著的为 < 2岁儿童，其从PCV7引入前的54.8/10万降至2012年的17.0/10万，降幅达69 %（95 % CI = 65 %～72 %）；2012年，PCV13相对于PCV7新增的6个血清型儿童IPD年发病率显著下降了57 %（95 % CI = 42 %～68 %），其中主要来源于19A血清型IPD发病率的下降（70 %，95 % CI = 55 %～81 %），此外，其他年龄段儿童及成人IPD发病率也显著下降。8年间青霉素和头孢曲松不敏感型IPD年发生率分别下降了82 %（95 % CI = 78 %～85 %）和85 %（95 % CI = 77 %～91 %），由多重耐药菌株引起的病例数下降了84 %（95 % CI = 79 %～88 %）^[8]。南非另一项针对儿童脓胸发病情况的调查研究发现，2006年12月 — 2011年12月 < 12岁儿童脓胸发病率为10.4 ‰，而PCV13引入后的2012年1月 — 2014年12月脓胸发病率降为4.2 ‰，降幅达50 % ^[10]。

表 2

表 2 接种≥2剂PCV13与不接种PCV13相比预防儿童IPD的效果 项目 校正前的疫苗效果（%，95 % CI） 校正后的疫苗效果（%，95 % CI） ≥ 16周且未感染HIV的儿童 PCV13疫苗血清型（所有） 93（71～98） 85（37～96） PCV13相对PCV7新增的6个血清型 95（66～69） 92（40～99） PCV7疫苗血清型 89（11～99） 74（– 183～98） 所有血清型 67（29～85） 52（– 12～79） PCV13疫苗血清型脑膜炎 94（20～100） 75（– 875～100） PCV13疫苗血清型菌血症性肺炎 89（28～98） 66（– 148～95） ≥ 16周且感染HIV的儿童 PCV13疫苗血清型（所有） 94（20～100） 91（– 35～100） PCV13相对PCV7新增的6个血清型 97（55～100） 82（– 155～100） 所有血清型 43（– 138～87） 3（– 1 630～93） 　　注：未感染HIV的儿童校正因子包括营养不良、16周龄时是否接种了三剂白喉、破伤风和百日咳疫苗以及母体的教育水平；感染HIV的儿童校正因子包括是否接受了复方新诺明预防、抗逆转病毒治疗以及在CD4+ T细胞数方面是否存在严重免疫缺陷。

表 2 接种≥2剂PCV13与不接种PCV13相比预防儿童IPD的效果

6周龄开始PCV13基础免疫的免疫程序可显著降低儿童及成人肺炎球菌鼻咽部定殖率。南非索韦托地区2009年将PCV7纳入免疫规划，用于婴幼儿6、14和40周龄接种，2011年5月由PCV13代替^[11]。索韦托地区一项研究于2010年5月 — 2011年2月纳入1 376名母亲及其1 411名0～12岁儿童（其中35名母亲有2名儿童入组），其中HIV感染的母亲和儿童分别为704和713例，然后于PCV13引入后的2012年5月 — 2013年4月再纳入1 556名母亲及其1 649名儿童，其中HIV感染的母亲和儿童分别为608和616例，2个时期均分别收集入组母亲及儿童的鼻咽拭子样本，检测肺炎球菌鼻咽部定殖情况，研究结果如 图2所示，结果发现PCV13引入后，PCV13疫苗血清型肺炎球菌鼻咽部定殖率相对于PCV7时期显著下降，HIV未感染儿童2个时期的疫苗血清型肺炎球菌鼻咽部定殖下降的OR值为0.32（95 % CI = 0.25～0.40），而HIV感染儿童则为0.37（95 % CI = 0.28～0.49）；此外，HIV未感染母亲2个时期的疫苗血清型肺炎球菌鼻咽部定殖下降OR值为0.44（95 % CI = 0.23～0.81），HIV感染母亲PCV13疫苗血清型肺炎球菌鼻咽部定殖在PCV13引入后也显著下降^[11]。

图 2

图 2 南非索韦托地区儿童及其母亲PCV7期（2010年5月 — 2011年2月）与PCV13期（2012年5月 — 2013年4月）PCV13疫苗血清型肺炎球菌鼻咽部定殖情况对比图[11]

6周龄开始接种与PCV13同类的PCV7和PCV9也可显著降低儿童IPD发生率，同时显著降低耐药性肺炎球菌的感染。但PCV13具有更广的血清型覆盖率，由此可推测PCV13预防IPD的效果优于PCV7和PCV9。南非一项针对PCV7疫苗效果的病例对照研究中，PCV7用于婴幼儿6、14周龄和9月龄接种，结果发现在HIV未感染儿童中接种 ≥ 2剂PCV7预防疫苗血清型IPD的效果为74 %（95 % CI = 25 %～91 %），而在HIV未感染儿童中接种 ≥ 2剂PCV7预防所有血清型多重耐药IPD的效果为96 %（95 % CI = 62 %～100 %），在HIV未感染和感染儿童中接种 ≥ 3剂PCV7对疫苗血清型IPD的效果分别为90 %（95 % CI = 14 %～99 %）和57 %（95 % CI = – 371 %～96 %），而在有HIV暴露但未感染的儿童中，接种 ≥ 2剂PCV7对疫苗血清型IPD的效果为92 %（95 % CI = 47 %～99 %）^[12]。南非地区另一项针对PCV9的随机双盲临床试验，选取19 922名儿童在6、10和14周龄各接种1剂PCV9，另外选取19 914名儿童在相同时间接种安慰剂，然后分别进行随访，研究发现在未感染HIV的儿童中PCV9疫苗血清型IPD发生率下降了83 %（95 % CI = 39 %～97 %），而在HIV感染儿童中疫苗血清型IPD发生率则下降了65 %（95 % CI = 24 %～86 %）；此外，在IPD病例中，PCV9接种组青霉素耐药型病例发生率降低了67 %（95 % CI = 19 %～88 %），复方新诺明耐药型病例发生率降低了56 %（95 % CI = 16 %～78 %），而对 ≥ 1种抗生素（青霉素、四环素、红霉素、克林霉素、氯霉素、利福平或复方新诺明）耐药的病例发生率则降低了56 %（95 % CI = 21 %～77 %）^[13]。

未检索到6周龄开始PCV13接种与2月龄开始接种效果比较的文献，而不同研究由于随访时间、结局变量定义等不同，无法直接比较，故无法给出与2月龄开始接种的有效性比较结论。

PCV13于6周龄开始基础免疫在婴幼儿中具有良好的安全性。印度的一项研究将PCV7和PCV13分别用于婴幼儿在6、10、14周龄进行基础免疫，12月龄进行加强免疫，对比研究PCV13与PCV7在婴幼儿中的安全性，研究结果表明2种疫苗接种组局部反应均为轻度，且2组发生率相当，PCV13组婴幼儿出现明显压痛的儿童比例为15.8 %～42.2 %，而PCV7组为17.1 %～40.5 %，无出现严重肿胀和红肿病例；此外，2种疫苗接种组出现发热的儿童比例也相似，PCV13接种组出现失眠和使用退烧药的婴幼儿比例均显著低于PCV7组；2种疫苗接种组不良事件发生率与正常儿童患病率相当，PCV13和PCV7组在基础免疫中出现 ≥ 1次不良事件的发生率分别为47.0 %和48.2 %，而在加强免疫中的发生率分别降为15.2 %和12.5 %，2组不良事件发生率相似，均未出现与疫苗接种相关的严重不良事件，说明PCV13用于婴幼儿在6、10、14周龄进行基础免疫，12月龄进行加强免疫（3 + 1免疫程序）的安全性与PCV7相当，均在可接受范围内^[4]。

与PCV13同类的PCV9于6周龄开始接种也具有良好的安全性，由此推断，PCV13用于婴幼儿6、10和14周龄接种（3 + 0免疫程序）可能具有同样良好的安全性。南非索韦托地区关于PCV9用于婴幼儿6、10和14周龄接种的安全性研究显示，每剂PCV9接种后，接种组与安慰剂对照组儿童局部不良反应无明显差异，2组婴幼儿接种当天出现烦躁症状的儿童比例均约为30 %，且2组均有约15 %的婴幼儿在接种后服用了扑热息痛；此外，接种当天安慰剂对照组约4 %的婴幼儿出现食欲不佳，而PCV9接种组出现食欲不佳的儿童比例仅1.2 %，2组在其他全身不良事件方面均无明显差异^[6]。

未检索到6周龄开始PCV13接种与2月龄开始接种安全性比较的文献，而不同研究由于安全性监测方法、判定标准不同，无法直接比较，故无法给出与2月龄开始接种的安全性比较结论。

PCV13用于6周龄开始基础免疫可诱导婴幼儿体内产生良好的免疫应答，6周龄开始接种的免疫程序在婴幼儿中具有较强的免疫原性，与2月龄开始PCV13基础免疫诱导的免疫应答相似，且不良事件发生率在可接受范围内，表现出良好的安全性。此外，PCV13于6周龄开始基础免疫时可显著降低儿童的IPD发病率，减少儿童肺炎球菌鼻咽部定殖，降低肺炎球菌对抗生素的耐药性，同时表现出对非疫苗接种目标人群的间接保护效果。综上所述，PCV13于6周龄开始基础免疫的免疫程序在婴幼儿中具有良好的免疫原性、有效性和安全性。