肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),俗称肺炎球菌(pneumococcus),为革兰阳性球菌,常寄居于正常人的鼻咽腔中,在机体抵抗力下降时引起疾病,尤其是 < 5岁儿童和 ≥ 60岁老年人普遍易感 [1]。肺炎链球菌是导致婴幼儿肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的首位病原菌,也是引起儿童急性中耳炎、鼻窦炎、成人和老年人社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)的重要病原体[2 – 4]。据估计,2015年全球约33.5万名 < 5岁儿童死于肺炎链球菌引起的细菌性肺炎 [5],肺炎链球菌相关疾病已成为全球重要的公共卫生问题。在发展中国家,严重的CAP是人群感染死亡的主要死因,而肺炎链球菌是大部分下呼吸道感染的病原菌[6]。肺炎链球菌疫苗是预防其感染的重要手段[7],有研究表明大规模人群疫苗接种一段时间后可降低人群肺炎链球菌相关疾病的发病率[8]。为了解肺炎链球菌相关疾病的流行病学特征,为采取相应的干预措施提供参考依据,本文对肺炎链球菌感染及其所致疾病的流行病学特征和预防控制措施进行综述如下。
1 肺炎链球菌感染肺炎链球菌可定殖于正常人的鼻咽部,约10 %的健康成人携带该菌[6],儿童鼻咽部定殖的比例更高,中国 < 5岁健康或上呼吸道感染儿童中,鼻咽拭子肺炎链球菌分离率为20 %~40 % [2]。肺炎链球菌一般经过飞沫、分泌物等进行传播,也可由定殖菌导致自体感染[2, 9]。肺炎链球菌的主要致病物质包括荚膜、溶血素和神经氨酸酶等[1],当机体抵抗力降低时,容易造成肺炎链球菌局部浸润或向周围蔓延,引起肺炎链球菌性疾病[9]。肺炎链球菌性疾病可分为侵袭性和非侵袭性肺炎链球菌性疾病两类。侵袭性肺炎链球菌性疾病指肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的、原本无菌的部位和组织引起感染,主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎;非侵袭性链球菌性疾病主要包括中耳炎、鼻窦炎和CAP[2, 4, 10]。
根据肺炎链球菌荚膜多糖的抗原性可将其分为90个血清型[11],其中有20余种血清型可导致侵袭性肺炎链球菌性疾病的发生[12]。不同国家和地区间流行的血清型有较大差异,且随着疫苗广泛应用还会导致非疫苗血清型的定殖、致病增多,在分离株中所占比例升高,称为“血清型替换”[13]。已有文献报告在韩国、加泰罗尼亚南部地区19A型为引起儿童急性中耳炎的主要血清型[14 – 15];英国研究显示近年来15A型感染有增加趋势[16];中国多地报告儿童肺炎链球菌感染最常见的血清型主要为19F、19A、23F等[17 – 19]。
肺炎链球菌感染的治疗可选用青霉素、头孢菌素等[1]。自1967年Hansman和Bullen首次分离到青霉素不敏感肺炎链球菌以来,肺炎链球菌的常用抗生素耐药已变成全球性问题[2]。中国肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物高度耐药[2],有研究显示肺炎链球菌对克林霉素(耐药率为73.6 %[18])、阿奇霉素(不敏感率为75.4 %[20])、红霉素(耐药率为90.5 %[21])也有较高的耐药率。
2 肺炎链球菌感染所致疾病 2.1 肺炎2000年全球 < 5岁儿童共发生1 450万肺炎链球菌性疾病病例,其中95.6 %为肺炎病例 [22]。肺炎链球菌是引起大叶性肺炎的主要病原菌,约占细菌性肺炎的80 %[1]。肺炎链球菌导致的肺炎在儿童中比例较高。葛玲丽等[23]于山西省儿童医院分离的671株肺炎链球菌中,有80.2 %来自患有肺炎的儿童。李东明等[24]对广西妇幼保健院就诊患儿送检的肺炎链球菌培养标本分析发现,有68.25 %的肺炎链球菌感染来自于肺炎患儿。成人患者中肺炎链球菌所致肺炎比例低于儿童,刘又宁等[20]对中国城市成人665例CAP患者的多中心调查发现,肺炎链球菌在成人CAP中为第二常见病原体,阳性率为10.3 %,仅次于肺炎支原体。田建霞等[25]对老年CAP患者进行的病原学调查发现,革兰阳性球菌感染的患者中,有58.8 %为肺炎链球菌感染。
2.2 脑膜炎肺炎链球菌是引起婴幼儿脑膜炎的主要病原菌之一。在发展中国家,脑膜炎病死率约为50 %,存活者常有长期神经后遗症[4]。全球范围内肺炎链球菌引起的儿童脑膜炎发病率为17/10万,欧洲的发病率最低(6/10万),非洲发病率最高(38/10万)[22]。林玫等[26]对广西南宁市 < 5岁脑膜炎患儿进行病原学分析发现,肺炎链球菌性脑膜炎年均发病率为1.30/10万。林罗娜等 [27]对100例细菌性脑膜炎患儿的致病菌分布研究中发现,婴儿组(35.7 %)和儿童组(83.3 %)脑膜炎患儿的病原菌以肺炎链球菌为主。此外,肺炎链球菌还可引起儿童化脓性脑膜炎,与脑膜炎双球菌和B型流感嗜血杆菌一起为化脓性脑膜炎的常见致病菌[28]。
2.3 中耳炎肺炎链球菌引起的急性中耳炎属于非侵袭性疾病,对儿童危害较大,不及时治疗或治疗不当可诱发婴幼儿性耳聋,影响儿童语言及其他中枢的发育[29]。与脑膜炎相比,急性中耳炎很少发生严重并发症,但发病更为常见,因此带来的医疗费用较高,在美国中耳炎的医疗费用估计每年 > 35亿美元 [4]。王伟平等[29]于2008 — 2010年从1 231例中耳炎患儿中分离出肺炎链球菌感染的患儿101例,分离阳性率为8.20 %。宋相泉等 [18]从2010 — 2014年收集的1 251份化脓性中耳炎患儿标本中检出322株肺炎链球菌,阳性率为25.7 %。郝丽丽等 [30]于2012 — 2014年收集了146例急性化脓性中耳炎患儿的临床资料,分析发现肺炎链球菌是儿童急性化脓性中耳炎中耳分泌物分离的主要病原菌,分离到的109株革兰阳性菌株中共检出肺炎链球菌64株,占58.7 %。
3 流行病学特征 3.1 人群分布肺炎链球菌感染在不同人群中的表现疾病有所差异,儿童易患脑膜炎,老年人易患肺炎。有研究表明,有31 %的 < 2岁肺炎链球菌感染患儿患有脑膜炎,而在 ≥ 65岁老年人中仅有5 %为脑膜炎患者;肺炎的发病情况与脑膜炎相反,≥ 65岁老年人中患肺炎的比例(79 %)高于 < 2岁儿童中肺炎的比例(25 %) [31]。(1)年龄:侵袭性肺炎链球菌性疾病的高发人群包括 ≥ 65岁老年人和 < 2岁儿童 [12],且患儿年龄越小对肺炎链球菌的抵抗力越低,临床表现越严重[32]。Backhaus等[31]研究发现,侵袭性肺炎链球菌性疾病的发病率在 ≥ 65岁老年人中最高,其次为0~23月龄儿童。李东明等[24]对1 871例肺炎链球菌感染患儿的研究结果显示,有92.46 %的患儿年龄 < 5岁。王秀锋等 [9]对38例肺炎链球菌感染相关化脓性脑膜炎患儿的资料进行分析后发现,有47.37 %的患儿年龄 < 2岁。简国江等 [21]对4 208例0~14岁肺炎患儿进行病原菌检测发现,< 3岁患儿肺炎链球菌检出率(2.52 %)高于 ≥ 3岁患儿检出率(1.21 %)。非侵袭性肺炎链球菌性疾病如儿童急性中耳炎的发病也呈低年龄组较高的趋势。Ochoa-Gondar等[15]研究结果显示,< 2岁儿童的急性中耳炎发病率为 ≥ 5岁儿童发病率的9倍;郝丽丽等[30]对 ≤ 1、1~3和 > 3岁的急性化脓性中耳炎患儿进行肺炎链球菌检出率分析发现,≤ 1岁组(50.8 %)和1~3岁组(56.8 %)的检出率明显高于 > 3岁组(19.5 %)。(2)性别:肺炎链球菌性疾病的发病在不同性别中也有差异,研究显示 < 20岁和 > 64岁年龄组中男性的侵袭性肺炎链球菌性疾病发病率均高于女性,这一差异可能是由于男性的基础疾病状态以及吸烟行为造成的,尤其是在老年男性中 [33]。在儿童中,肺炎链球菌感染也表现为男性感染多于女性。葛玲丽等[23]对山西省儿童医院住院患儿的标本分析发现,男孩的肺炎链球菌分离率高于女孩;王秀锋等[9]对38例化脓性脑膜炎患儿性别构成分析发现,肺炎链球菌感染相关性儿童化脓性脑膜炎多发于男孩。
3.2 时间分布肺炎链球菌性疾病的发病在冬季和春季较为常见。由于冬季寒冷,人们多在室内活动,增加了飞沫传播的发生机会,且冬季人体抵抗能力下降,容易发生肺炎链球菌感染[34]。吴光声等[35]对30例肺炎链球菌脑膜炎患儿的研究发现,有76.7 %的病例在冬春季发病。黄冠大[34]对70例肺炎链球菌感染患者的分析显示,肺炎链球菌感染最常发生在冬季。魏楚洪[36]对广东佛山地区小儿肺炎链球菌分离株的检出季节研究显示,肺炎链球菌在冬季的检出率最高,春季次之,夏季的检出率最低。
3.3 地区分布肺炎链球菌在临床患者的分离率中存在一定的地域性差异。景春梅等[37]对重庆地区儿童感染患者的标本进行细菌分离后发现,肺炎链球菌检出率为14.37 %。文德年等[38]对四川省中江县呼吸道感染住院患儿进行的鼻咽拭子细菌分离结果显示,肺炎链球菌的携带率为18.4 %。孙宏莉等[39]对中国2013 — 2014年9个城市10家二级医院的社区获得性呼吸道感染主要病原菌分析发现,肺炎链球菌分离率为34.8 %,≤ 5岁婴幼儿和 ≥ 60岁老年人中的分离率分别为38.4 %和34.3 %。
4 预防控制措施肺炎链球菌性疾病的预防以保护易感人群为主,采取综合性预防控制措施。接种肺炎链球菌疫苗是特异性的预防措施[2]。(1)疫苗种类:肺炎链球菌疫苗包括肺炎链球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV)和肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine,PCV)两类。PPV中包含的肺炎链球菌多糖抗原能诱导血清型特异性IgG、IgM和IgA抗体,增强调理吞噬,促使白细胞和吞噬细胞杀灭肺炎链球菌,对肺炎链球菌感染具有特异性保护作用;PCV是将肺炎链球菌多糖通过化学方法结合于具有免疫原性的蛋白载体,能更好地增强抗体反应并诱导免疫记忆[4]。国际上的肺炎链球菌疫苗包括7价肺炎链球菌结合疫苗(覆盖血清型为4、6B、9V、14、18C、19F、23F)、10价肺炎链球菌结合疫苗、13价肺炎链球菌结合疫苗(较7价肺炎链球菌结合疫苗覆盖血清型增加了1、3、5、6A、7F、19A)、23价肺炎链球菌多糖疫苗[15 – 16, 40]。目前中国市售的肺炎链球菌疫苗为23价肺炎链球菌多糖疫苗、7价肺炎链球菌结合疫苗和13价肺炎链球菌结合疫苗[4, 41]。(2)疫苗的保护率:已有文献报道,7价肺炎链球菌结合疫苗覆盖的血清型包含了引起儿童侵袭性肺炎链球菌性疾病血清型中的65 %~80 %,在临床试验中接种7价肺炎链球菌结合疫苗可有效预防儿童侵袭性肺炎链球菌性疾病、肺炎和中耳炎[42]。Waight等[8]在英格兰和威尔士地区的观察性队列研究中发现,13价肺炎链球菌结合疫苗人群接种后侵袭性肺炎链球菌性疾病的发病率较接种前下降了32 %,其中7价肺炎链球菌结合疫苗覆盖血清型的发病率减少了86 %,13价肺炎链球菌结合疫苗增加的6种血清型所引起的发病率减少了69 %。Suzuki等[40]对5年内接种过23价肺炎链球菌多糖疫苗的 ≥ 65岁老年人进行的有效性研究结果显示,23价肺炎链球菌多糖疫苗对预防肺炎链球菌引起的肺炎有效率为27.4 %。江燕等[43]在上海市长宁区老年人中进行的免疫效果评估研究显示,接种23价肺炎链球菌多糖疫苗后1年内肺炎疫苗保护率为85.83 %。(3)接种人群:中国《肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南》推荐23价肺炎链球菌多糖疫苗用于 ≥ 60岁老年人和2~59岁伴高危因素的人群,7价肺炎链球菌结合疫苗用于3~23月龄婴幼儿和未接种过7价肺炎链球菌结合疫苗的24~59月龄儿童[4]。美国免疫实施咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP)推荐2~59月龄儿童和60~71月龄有肺炎链球菌性疾病高危因素的儿童接种13价肺炎链球菌结合疫苗[44],≥ 65岁老年人接种13价肺炎链球菌结合疫苗和23价肺炎链球菌多糖疫苗[45]。
除接种疫苗外,对肺炎链球菌易感人群的保护措施还包括适度运动、加强营养、增强自身抵抗力;在冬、春季呼吸道传染病高发季节减少室外活动,避免人群密集场所,注意室内空气流通;在儿童脑膜炎和老年人肺炎的发病初期应及时就诊,进行抗菌治疗,以减少不良结局的产生。
综上所述,肺炎链球菌感染是引起儿童脑膜炎、肺炎、中耳炎和老年人肺炎等疾病发病的重要病原菌。肺炎链球菌的预防控制重点为保护易感人群,在儿童和老年人等高危人群中进行肺炎链球菌疫苗的推广使用是重要的肺炎链球菌性疾病预防措施。
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