双酚A(bisphenol A, BPA),为常见化工原料,广泛用于生产环氧树脂(epoxide resin, ER)(约占65 %)、聚碳酸酯(polycarbonate, PC)(约占35 %)等高分子材料,这些高分子材料广泛用于食品容器包装等。BPA是一种环境内分泌干扰物。BPA暴露对人体健康的影响引起多国关注。考虑到婴幼儿更为敏感,为避免可能存在的潜在健康风险,加拿大、欧盟、美国和我国陆续禁止BPA用于婴幼儿奶瓶和婴儿配方食品的包装材料。近年来有很多相关研究和报道,其中动物试验研究居多,但由于人类对BPA的暴露方式、暴露剂量、代谢途径以及毒性反应等与动物有很大差别,因此收集近10年有关人群研究的期刊文献,对评估BPA对人类健康风险很有意义。
1 人类对BPA的暴露途径 1.1 职业暴露即从事生产ER、PC等高分子材料生产的人群在从业过程中的暴露,主要通过呼吸道接触和皮肤接触。我国一项对华中和华东地区BPA职业暴露工人的调查显示,90%工人血中可检测到BPA,尿BPA含量与车间空气中BPA含量相关[1]。国外报道,对职业暴露于BPA污染环境工人的调查显示,血BPA浓度较普通人群高,投料工人的血BPA水平最高,平均为397.72 μg/L,最高达732.44 μg/L[2]。
1.2 膳食暴露是非职业暴露人群(即普通人群)常见的暴露途径。上世纪60年代以来,BPA用于制造婴儿奶瓶、幼儿吸口杯、食品金属罐的内壁涂层,其中游离BPA在接触食品的过程中可迁移到食品中。奶瓶和婴幼儿食品罐作为婴幼儿的BPA暴露来源备受关注。Klotz等[3]对PC奶瓶进行了检测。一次性浸泡的浸泡液中BPA水平为2.7 μg/L;未清洗直接装入沸水后在室温下放置30 min,浸泡液可检出BPA水平为3.9 μg/L。Von Goetz等[4]报道使用PC奶瓶的婴儿所暴露的浓度范围是400~1 690 ng/kg·bw/d,平均值为792 ng/kg·bw/d。虽然远低于美国推荐的可耐受每日摄入量50 μg/kg·bw/d,但却与已有动物研究的低剂量BPA暴露对机体产生损害的剂量相当。罐头是人类BPA暴露来源之一。加拿大学者对78个罐头食品检测,几乎所有被测试罐头食品中都含有BPA[5]。其中金枪鱼罐头制品的含量最高,平均值和最高值分别为137和534 ng/g;汤类罐头排第二,而浓缩汤又稍高于即食汤,浓缩汤的平均和最高值为52和94 ng/g,即食汤则为15和34 ng/g;蔬菜罐头中BPA含量范围为9~48 ng/g。浙江省杭州市对超市出售的各类食品罐头抽样93个,食品中BPA的检出率为29%,平均值为121.7 μg/kg,最大值为2 840 μg/kg,其中鱼、肉比蔬菜类罐头BPA含量较高[6]。对桶装水、塑料包装的液体食品中BPA溶出情况也有研究和报道。安康[7]检测了20件聚碳酸酯桶装饮用水的BPA含量,BPA的检出率为100%,平均值为0.098 6 μg/L;40件瓶装饮用水样品的BPA含量平均值为0.017 6 ng/L;碳酸饮料、果汁、维生素功能饮料的BPA含量分别是0.109 2 μg/L、2.271 μg/L、0.020 7μg/L;奶制品的BPA含量平均值是4.030 μg/L,5件塑料桶装白酒的BPA含量平均值是19.49 μg/L,17件塑料包装调味品中BPA含量平均值是7.471 μg/L。严燕等[8]针对桶装水进行了实验研究,随机抽取饮水机34台,桶装饮用水中BPA的检出率为20.6%,检出样品的BPA含量中位数为81 ng/L,范围为55~135 ng/L;未经饮水机加热的和经饮水机加热的桶装饮用水中BPA含量差异无统计学意义(t = 13,P > 0.05)。
1.3 医源性暴露对于就医的患者存在此种暴露。BPA在医疗器械中应用很多,暴露方式有短期单次、短期多次或长期接触。2015年欧洲食品安全局(European Food Safety Agency, EFSA)评估了来自医疗设备的BPA估计暴露量[9],其中暴露量水平比较高的是早产儿。暴露量高的场景包括:重症监护室的短期暴露,暴露量达3 000 ng/kg·bw/d;使用聚氯乙烯医疗设备,短期暴露量12 000 ng/kg·bw/d,长期暴露量7 000 ng/kg·bw/d。
1.4 环境污染BPA普遍存在于大气颗粒物、地表水、湖水、江水中,甚至水源水、饮用水也有一定量BPA检出。对于涉及BPA的化学工厂和电子垃圾拆解地区,环境污染更是当地人群不容忽视的暴露来源。
2 人群暴露水平人体暴露于BPA,只有游离型BPA才具有生物学活性[2]。人体暴露量检测指标有尿BPA浓度和血BPA浓度。血BPA浓度可更好地代表人体BPA暴露水平,但是尿液样本更容易获得。由于BPA在人体内的代谢速度很快(半衰期不超过6 h),血、尿BPA浓度相关性好[10],尿BPA作为BPA近期暴露水平的测量指标,被广泛接受。但为了避免尿液的稀释程度可能影响结果,需要用比重来校正或者肌酐水平来校正。
2.1 职业人群暴露水平职业暴露人群和污染环境暴露人群的BPA暴露量调查,可以反映人群中高暴露水平。检测BPA生产工人的血BPA,平均水平为64.6 μg/L[11]。广东省贵屿镇地区居民长期从事电子垃圾的拆解工作,病例对照研究结果显示,贵屿地区153名健康孕妇脐带血BPA浓度中位数为6.369 0 μg/L,对照组汕头市区47名健康孕妇脐带血BPA浓度中位数为2.824 0 μg/L,贵屿组BPA暴露水平显著高于对照组[12]。天津市污染暴露地区人群(包括29名电子垃圾拆解从业者和24名当地居民)尿BPA经肌酐校正浓度中值为10.7 μg/g,显著高于参照地区人群(40公里外无电子垃圾拆解地区的53人)的尿BPA经肌酐校正浓度中值0.66 μg/g(P < 0.01) [13]。
2.2 非职业人群暴露水平一般认为,对于普通人群,膳食是BPA暴露的主要来源,因此膳食暴露量评估对评价当地人群健康风险很有意义。温州市对各类食品中环境雌激素污染状况调查,结合当地人群的膳食结构,计算出温州市人群BPA人均膳食暴露量为551.60 ng/标准人日,认为健康风险处于安全范围之内[14]。贺栋梁[15]采用蒙特卡洛方法,对广州、武汉、济南3地多种环境内分泌干扰物进行了健康风险评估。广州95 %居民膳食暴露BPA水平为0.27 μg/kg/d,武汉是0.28 μg/kg/d,济南是0.26 μg/kg/d,均远低于美国的可耐受每日摄入量50 μg/kg·bw/d,因此认为我国居民现有膳食结构前提下,不存在健康风险。有报道,我国普通人群血BPA的水平大约为0.0~1.9 ng/mL[10]。但是各地暴露水平有差异。广州调查287名3~24岁儿童与学生,尿中BPA检出率为100 %,经肌酐校正的尿BPA浓度为2.75 μg/g[16]。上海市调查505名6~11岁小学生,尿中BPA检出率为77.2 %,尿BPA浓度范围为ND(未检出)~79.52 ng/mL,中位数为1.32 ng/mL[17]。北京检测40个人的尿液样本,BPA检出率为90 %,浓度最高达1.54 ng/mL[18]。美国国家健康营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)2003—2012年数据分析,尿中BPA的含量推测人群平均每天进食BPA约25 ng/kg[19]。流行病学资料显示,儿童、成年男性和成年女性血中游离BPA的浓度大约为(0.3~4.4)ng × 103/L[20]。超过90%的美国人尿BPA达到了可检测水平,浓度范围约为0.4~1.49 ng/mL[21]。德国对3~14岁儿童共599人检测尿液BPA,阳性率为99 %,各年龄组平均值为2.22~3.55 ng/mL[22]。韩国对803名男性检测尿液中BPA,阳性率92.2 %,均值1.90 ng/mL[23] 。
3 BPA暴露对健康影响环境中持续存在的、能通过干扰机体内分泌系统影响激素代谢,从而影响机体的行为、发育和生殖功能等的一类化合物,称之为环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)。BPA与雌激素受体的亲和力是天然雌激素(主要成分雌二醇)的1/105~1/104,具有弱的雌激素活性,是一种EDC。
3.1 对女性激素水平影响BPA作为外源性激素可以影响人体内源性激素水平的平衡。吴海瑛[24]研究了BPA对性早熟女童性激素水平的影响,以及与性早熟的关系。该研究采用病例对照研究的方法,选择门诊就诊的103例6~8岁性早熟女童,根据性早熟分类标准分为特发性中枢性性早熟组(n = 47)及单纯乳房发育组(n = 56),选取同期同年龄乳房未发育女童53名为正常对照组。测定指标包括对性发育起作用的血清性激素(黄体生成素,卵泡刺激素、雌二醇)和血清kisspeptin(kisspeptin蛋白为Kiss-1基因的表达产物,对儿童青春期启动起关键作用)。结果表明,特发性中枢性性早熟组的血BPA水平高于单纯乳房发育组及对照组,差异有统计学意义(P < 0.05);3组的血BPA水平与雌二醇、黄体生成素峰值及黄体生成素/卵泡刺激素比值有相关性( P < 0.05),与血清kisspeptin水平及卵泡刺激素峰值无相关性( P > 0.05),因此认为BPA暴露与女童特发性中枢性性早熟有一定相关性。
3.2 与糖尿病关系胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是糖尿病的危险因素。BPA暴露水平过高可促进胰岛素抵抗,导致2型糖尿病的发生。美国糖尿病控制与预防中心对NHANES调查的2003 — 2006年数据进行了分析。入选病例为 ≥ 20岁成人3 967例,校正了年龄、性别、种族、教育程度、收入、体质量、腰围以及吸烟情况等因素,采用pooled检验,结果表明尿BPA水平与2型糖尿病患病风险呈正相关(OR = 1.24,P = 0.001)[25]。上海进行了流行病学研究,选取3 423名、≥ 40岁的社区人群作为调查对象,测定尿BPA水平,结果表明BPA高暴露可能增加2型糖尿病的患病风险,但未发现尿BPA与2型糖尿病之间的线性相关性[26]。
3.3 与儿童肥胖关系除了饮食热量过量和运动减少是肥胖的原因外,某些内分泌干扰物可能也是肥胖的重要原因[27]。美国2003 — 2008年随机抽样6~19岁儿童和青少年3 000人,检测尿BPA的浓度,同时测量体质指数,校正了种族、年龄、教育程度、收入水平、性别、血清可替宁水平、热量摄入水平、看电视时间、血清肌酐水平。结果表明,尿BPA浓度高的儿童比浓度低的儿童患肥胖的可能性高出2.6倍;尿BPA高水平的儿童中肥胖占22.3 %,而尿BPA低水平的儿童中肥胖占10.3 %,而且认为这种暴露大都来自铝罐的内壁涂层。另有病例 – 对照研究,发现美国儿童(6~18岁)尿BPA高水平与肥胖以及腰围呈正相关 [28]。西班牙的一项出生队列研究,发现4岁龄儿童BPA的暴露水平与腰围和BMI(body mass index)的增加呈正相关[29]。我国学者对BPA与儿童肥胖关系的研究中,还探讨了BPA暴露来源。王盈灿[17]采用多因素非条件logistic回归分析的方法,对学龄儿童BPA暴露现状及其与肥胖的关系进行了研究,发现桶装水饮用量大( ≥ 500 mL)的儿童肥胖患病风险高于桶装水饮用量小者。
3.4 与多囊卵巢综合征关系多囊卵巢综合征是育龄期妇女常见的内分泌紊乱性疾病之一,其病因至今不明,BPA作为环境干扰物可能参与了多囊卵巢综合征的发病[30]。黄卫娟等[31]对108例多囊卵巢综合征患者的21个环境因素进行分析,发现装修史和使用一次性塑料杯喝水是多囊卵巢综合征发病的独立危险因素,OR分别为2.478和2.800。张小燕等[32]对多囊卵巢综合征患病的多个危险因素进行logistic回归分析,发现使用一次性泡沫塑料餐具、厨房油烟是多囊卵巢综合征发病的独立危险因素,0R分别为2.860、2.225。方健叶等[33]的病例对照研究,探讨了血BPA水平与多囊卵巢综合征的相关性。来自门诊的多囊卵巢综合征病例43例作为研究对象,与37例正常女性进行配对,所有人均排除职业暴露史,采集并检测血BPA。结果表明,多囊卵巢综合征组的血BPA明显高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。
3.5 与复发性流产关系妇女暴露于BPA会引起习惯性流产、复杂性子宫内膜过度增生及子宫内膜癌等。刘银梅[34]采用1 : 2病例对照研究探讨了BPA与不明原因复发性流产的关系。就诊并被诊断为复发性流产患者69例为病例组,按1 : 2随机配以2个对照。病例组和对照组经肌酐校正的尿BPA中位水平分别是76.57 μg/g和22.64 μg/g,差异有显著统计学意义(Z = 3.529,P = 0.000 4);随着尿BPA水平的升高,发生复发性流产的风险也在增加(趋势检验P = 0.000 3);在对照组、流产2次、≥ 3次组的尿BPA中位水平分别为20.87、65.40和96.75 μg/g,3组间差异有统计学意义(F = 7.19,P = 0.001 0);在流产2次与 ≥ 3次者之间差异无统计学意义;因此认为BPA是复发性流产的一个重要危险因素。郑艳敏等[35]开展的1:2病例对照研究中,采用血BPA含量为观察指标,得出血BPA高水平可能与不明原因复发性流产之间存在关联的结论。
3.6 对胎儿影响发育关键期(胚胎期、婴幼儿期、青春期)生殖系统对环境雌激素的影响最为敏感。研究表明,发育关键期减少和避免暴露于各种环境雌激素对保障男性生殖系统正常发育和功能有重要作用[36]。孕妇即使低剂量BPA暴露也有可能导致胎儿内分泌系统和生殖器官功能的持久影响[37]。鲍慧惠[38]开展了队列研究,探讨了母亲孕期BPA暴露与新生儿出生指标的关联。样本人群1 637名为第1次产前检查的孕妇,其中1 344名孕妇血中可检测到游离型BPA,检出率为82.1 %。总样本浓度范围为ND(not detected)~21.64 ng/mL。采用多元线性回归分析模型分析,发现高水平BPA暴露能够缩短孕周、降低胸围和男性新生儿出生体重和头围,可能是影响早产和低出生体重发生的原因之一,并且孕期BPA暴露对子代的影响存在性别二态性。然而,由美国食品药品管理局与美国国家毒理学计划处的研究人员联合开展的研究发现,母体、胎盘甚至胎儿都能有效降解BPA,BPA对孕妇体内胎儿的影响较小[39]。
3.7 对男性生殖功能影响BPA作为环境雌激素,具有较强的抗雄激素样作用,能够干扰男性生殖系统的发育和功能[40]。Meeker等[41]选取男性不孕不育人群开展研究,通过不孕不育诊所募集167名男性,检测同一天的尿液BPA浓度与血清男性激素水平,研究认为BPA会导致男性体内激素水平改变,从而导致男性不孕不育的发生。周芩[42]探讨了男性人群的尿BPA与生殖功能的关系,尿BPA浓度升高与精子密度低下、精子总数低下、精子活动力低下、精子存活率低下之间存在剂量效应关系;在调整可疑混杂因素后,尿BPA浓度与精子密度、总数、活动力、存活率之间存在负相关关系。
4 问题和展望一般认为,膳食暴露是普通人群暴露于BPA的主要途径,膳食暴露量评估认为BPA不构成人体健康风险。但是普通人群还有其他暴露途径,比如环境污染、接触含BPA的医疗器械等,目前尚不明确膳食暴露量对人体暴露总量的贡献情况。现有研究资料显示,普通人群对BPA暴露呈现出多途径、低剂量、长期暴露的特点,而临床研究和流行病学研究表明该特点的BPA暴露对人群有健康影响。
但是,现有临床研究和流行病学研究有一定局限性。首先,人们生活环境中可能接触到多种EDCs,往往是处于“共暴露”的状态,有研究认为 “共暴露”可能放大BPA的健康效应[20]。因此BPA对人体健康影响的研究,需要考虑可能存在的其他EDCs的影响。其次,某些研究存在样本量小的不足,某些研究中没有考虑混杂因素的影响。另外,相关性研究不能提供BPA暴露与疾病之间因果关系的证据,尚需要前瞻性设计的流行病学研究,进一步明确BPA暴露导致的健康风险。
欧洲食品安全局2002年确立暂定可耐受每日摄入量为l0 μg/kg·bw/d,2015年1月改为4 μg/kg·bw/d。2018年9月6日正式实施的欧洲食品接触用清漆和涂料法规(EU)2018/213修订了BPA的特定迁移量,由0.6 mg/kg改为0.05 mg/kg。可见对BPA管控趋于严格。美国食品药品管理局也曾表示,对于低剂量长期暴露于BPA导致的人群健康风险,有必要深入研究。
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