我国2003年出台“四免一关怀”政策，在全国开展艾滋病免费抗病毒治疗工作。艾滋病抗病毒治疗主要是通过高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART），即俗称的“鸡尾酒”疗法，通过该方法，可以提高艾滋病患者的CD4⁺T淋巴细胞数量，重建免疫功能，降低病死率^[1]。CD4⁺T淋巴细胞作为评价免疫学的一项指标，在既往的许多研究中被用于艾滋病患者免疫重建方面的研究^{[2 – 4]}，而对于艾滋病患者免疫学失败的研究分析较少。本研究主要利用湖北省2003 — 2015年参加HAART的患者基本情况及随访资料，以CD4⁺T淋巴细胞作为评价指标，分析艾滋病患者接受HAART后免疫学失败及其影响因素。

通过国家“艾滋病综合防治信息系统”中的历史卡片进行筛选，纳入标准：（1）现住址为湖北省。（2）自愿接受HAART治疗，并签署知情同意书，接受艾滋病HAART的时间在2003年1月1日 — 2015年12月31日。（3）开始治疗年龄在 ≥ 15岁的患者。（4）有治疗前基线以及治疗后的CD4⁺T淋巴细胞检测数据。（5）接受艾滋病HAART的初始治疗方案为标准一线治疗方案。

（1）各级疾病预防控制中心/医疗机构在“艾滋病综合防治信息系统”中填报的研究对象的基线情况和随访情况。（2）免疫学失败定义^[5]：艾滋病抗病毒治疗6个月后，无论病毒载量是否被完全抑制，出现：①CD4⁺T淋巴细胞计数降到治疗前的基线水平（或之下）；②CD4⁺T淋巴细胞计数低于100个/μL；以上任何一项情况的出现，均考虑为免疫学失败。免疫学失败时间的界定：从开始接受艾滋病HAART日期开始，到首次CD4⁺T淋巴细胞计数结果符合以上免疫学失败诊断标准为止；若研究期间未出现免疫学失败，则在最后1次检测日期截尾。

采用Excel 2010对数据进行整理，SPSS 21.0对数据进行统计分析。研究对象的一般情况采用描述性分析，寿命表法描述研究对象免疫学失败发生过程，通过含时间依存变量的Cox风险回归模型分析影响因素，检验水准以P < 0.05为差异有统计学意义。

根据纳入标准，通过筛选纳入本次研究的研究对象共计8 996例，总随访60 018次。其中男性72.75 %（6 545/8 996），女性27.25 %（2 451/8 996）。年龄主要集中在30～49岁，占51.01 %（4 589/8 996）。婚姻状况主要是已婚或同居者居多，占50.83 %（4 573/8 996）。感染途径主要以性传播为主，占84.3 %（7 584/8 996）。接受HAART时间最长为155个月，截至2015年12月31日，仍然在治的有7 979例，占88.69 %，随访终止的有1 017例，占11.31 %。随访终止主要包括失访3.44 %（35/1 017）、死亡65.29 %（664/1 017）、转出11.11 %（113/1 017）、停药20.16 %（205/1 017）。

表 1

表 1 研究对象一般情况 特征 病例数 构成比（%） 性别 　男性 6 545 72.75 　女性 2 451 27.25 年龄（岁） 　15～ 2 313 25.71 　30～ 4 589 51.01 　50～ 2 094 23.28 婚姻状况 　未婚 2 549 28.33 　已婚或同居 4 573 50.83 　离异/丧偶/不详 1 874 20.83 感染途径 　血液传播 1 273 14.15 　性传播 7 584 84.30 　其他 139 1.55 WHO临床分期[5] 　Ⅰ 3 977 44.21 　Ⅱ 2 337 25.98 　Ⅲ 1 922 21.37 　Ⅳ 760 8.45 治疗前1年是否感染结核 　是 427 4.75 　否 8 569 95.25 基线CD4+T淋巴细胞计数（个/μL） 　　0～ 4 545 50.52 　200～ 3 259 36.23 　350～ 1 192 13.25 确证阳性 – 开始治疗时间（月） 　　0～ 6 221 69.15 　　7～ 750 8.34 13～ 2 025 22.51 初始治疗方案 　含TDF方案 1 909 21.22 　不含TDF方案 7 087 78.78 　　注：替诺福韦（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）。

表 1 研究对象一般情况

依据免疫学失败标准，整个随访过程中，有30.55 %（2 748/8 996）的研究对象发生了免疫学失败。通过寿命表法描述抗病毒治疗免疫学失败发生过程，中位失败时间为治疗后的47.67个月。

表 2

表 2 研究对象免疫学失败的时间分析 期初时间（月） 期初记入数 期内退出数 有效观察例数 期间终结数 终结比例（%） 生存比例（%） 期末的累积生存比例（%） 累积生存比例的标准误 0 8 996 3 735 7 128.5 580 8.14 91.86 91.86 0.00 12 4 681 1 187 4 087.5 827 20.23 79.77 73.28 0.01 24 2 667 469 2 432.5 447 18.38 81.62 59.81 0.01 36 1 751 301 1 600.5 270 16.87 83.13 49.72 0.01 48 1 180 150 1 105.0 190 17.19 82.81 41.17 0.01 60 840 123 778.5 135 17.34 82.66 34.03 0.01 72 582 96 534.0 108 20.22 79.78 27.15 0.01 84 378 69 343.5 81 23.58 76.42 20.75 0.01 96 228 50 203.0 48 23.65 76.35 15.84 0.01 108 130 32 114.0 27 23.68 76.32 12.09 0.01 120 71 21 60.5 20 33.06 66.94 8.09 0.01 132 30 7 26.5 11 41.51 58.49 4.73 0.01 144 12 8 8.0 4 50.00 50.00 2.37 0.01

表 2 研究对象免疫学失败的时间分析

将服药依从性、初始治疗方案以时间依存变量的形式纳入模型，随访前7 d漏服次数、性别、WHO临床分期、基线CD4⁺T淋巴细胞计数、年龄（ ≥ 50岁）、初始治疗方案等对免疫学失败有影响。

表 3

表 3 免疫学失败影响因素 变量 参照组 β $S_{\overline x}$ Wald χ2值 P 值 HR 值 95 % CI 随访前7 d漏服次数 　1～7 　0 2.84 0.18 244.10 0.00 0.06 0.04～0.08 　> 7 2.85 0.23 147.82 0.00 0.06 0.04～0.09 性别 　女性 　男性 0.12 0.05 6.22 0.01 1.13 1.03～1.24 WHO临床分期 　Ⅱ 　Ⅰ 0.37 0.08 24.33 0.00 0.69 0.59～0.80 　Ⅲ 0.26 0.08 10.52 0.00 0.77 0.66～0.90 　Ⅳ 0.26 0.08 11.67 0.00 0.77 0.66～0.89 基线CD4+T淋巴细胞计数（个/μL） 　200～ 　 0～ – 0.57 0.08 57.80 0.00 0.57 0.49～0.65 　350～ – 0.53 0.07 52.34 0.00 0.59 0.51～0.68 年龄（岁） 　30～ 　15～ – 0.11 0.08 2.21 0.14 0.79 0.77～1.04 　50～ 0.12 0.05 5.46 0.02 0.89 0.80～0.98 初始治疗方案 　不含TDF方案 　含TDF方案 2.45 0.10 626.67 0.00 11.6 9.58～14.06

表 3 免疫学失败影响因素

HIV病毒在人体主要对CD4⁺T淋巴细胞进行攻击，导致大量的CD4⁺T淋巴细胞受损^[6]。因此，CD4⁺T淋巴细胞可以作为反应艾滋病患者免疫功能的指标。相关研究也表明，艾滋病患者接受HAART后免疫重建功能与CD4⁺T淋巴细胞水平相关^[7]。通过本次分析，发现湖北省2003 — 2015年接受艾滋病HAART的患者中，免疫学失败比例达30.55 %，高于隆素素等^[8]分析的成都市病人免疫学失败分析比例（26.24 %），但低于路新利等^[9]分析的河北省免疫学失败比例（46.03 %）。

本研究为了更好地控制时间对变量造成的影响，选择了扩展的Cox模型 —— 含时间依存变量的Cox模型，同时为了控制混杂，在分析中将开始治疗年份纳入分层变量。结果显示，影响免疫学失败的因素主要是：随访前7天漏服次数、性别、WHO临床分期、基线CD4⁺T淋巴细胞计数（个/μL）、年龄、初始治疗方案等。随访前7天漏服次数是一个服药依从性问题，服药依从性已经被证实是影响艾滋病抗病毒治疗效果的重要因素^[10]，本次分析也证实，漏服次数在1～7次或者 > 7次，均对免疫学失败有影响。在性别上，尽管国外研究显示CD4 ⁺T淋巴细胞在每年男性比女性升高幅度低20个/μL^[11]，但未证明男性发生免疫学失败的风险就高于女性，相反的，在本次研究中，相对于男性，女性发生免疫学失败的风险是男性的1.13倍。WHO临床分期是影响抗病毒治疗后免疫学效果的因素之一^[12]，本研究中临床Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期发生免疫学失败的风险分别是临床Ⅰ期的0.69倍、0.77倍、0.77倍。有学者分析认为，艾滋病HAART后CD4⁺T淋巴细胞的恢复高度依赖于其基线的水平^[13]，也有研究表明，治疗前低CD4⁺T淋巴细胞是治疗后CD4⁺T淋巴细胞无法升高到200个/μL的危险因素^[14]。本次分析显示，基线CD4⁺T淋巴细胞在200～350个/μL以及 > 350个/μL者，免疫学失败风险对于基线CD4 ⁺T淋巴细胞低于200个/μL的患者来说，是保护因素（β = – 0.57、– 0.53），即风险分别降低了0.43倍、0.41倍。年龄对于免疫学效果的影响，目前尚无定论，相关研究仅表明，年龄大的艾滋病患者更容易发生免疫学失败^[15]；本次分析也仅显示 > 50岁接受HAART治疗的艾滋病患者发生免疫学失败的风险高于15～30岁组患者，而30～50岁组与15～30组比差异无统计学意义。TDF是目前国内接受HAART患者首选的一线药品之一，国外研究显示，在含TDF的方案组患者中，免疫学失败发生率比不含TDF组的低，含TDF方案的HAART患者更容易获得免疫应答 ^{[16 – 17]}；本分析也显示，不含TDF方案的艾滋病患者发生免疫学失败的风险是含TDF方案患者的11.6倍。

影响艾滋病HAART的患者免疫学效果的因素较多^[18]，国内一项研究显示，最终影响患者免疫学效果的因素为HAART时间和基线CD4⁺T淋巴细胞水平^[19]；通过本次研究分析，影响湖北省接受艾滋病HAART的患者免疫学效果的因素具有一定的特点，与其他省份有所不同，但是良好的服药依从性、基线CD4⁺T淋巴细胞计数、初始治疗方案是否含有TDF是共同的影响因素。因此，建议在对HAART患者开展抗病毒治疗的同时，加强服药依从性的教育，做到“早发现、早治疗”。此外，建议在提供HAART的同时，结合其他实验室检测结果，在综合评估艾滋病患者的身体情况后，选择适当的用药方案。