中国公共卫生  2018, Vol. 34 Issue (10): 1383-1386   PDF    
云南省涂阳肺结核病例耐药监测分析
茹浩浩, 许琳, 陈连勇, 杨慧娟, 杨星, 闫双群, 陈涛    
云南省疾病预防控制中心结防所,昆明 650022
摘要目的 了解云南省涂阳肺结核病例的耐药情况,为制定肺结核耐药防治策略提供参考依据。方法 以云南省2008年涂阳肺结核病例数为基数,采用按样本容量比例概率抽样方法抽取云南省30个县(市、区)监测点2009 — 2011、2013、2014、2015年登记的5 591例涂阳肺结核病例进行培养、初步菌型鉴定和药敏试验,分析涂阳肺结核病例的耐药情况。结果 云南省5 591例涂阳肺结核病例菌型鉴定有5 319株为结核分枝杆菌菌株,共检出269例耐多药病例,其中19例为广泛耐药病例,耐多药率和广泛耐药率分别为5.06 %和0.36 %;2009 — 2011、2013、2014和2015年涂阳肺结核病例的耐多药率分别为7.46 %、4.67 %、3.97 %和4.28 %,广泛耐药率分别为0.39 %、0.19 %、0和0.60 %,差异均有统计学意义(均P < 0.05);2009 — 2011、2013、2014、2015年非耐多药肺结核病例对氧氟沙星和卡那霉素的耐药率分别为1.53 %和7.29 %、2.90 %和3.60 %、2.27 %和0.31 %、2.63 %和1.95 %,均低于耐多药肺结核病例的15.79 %和11.58 %、14.29 %和14.29 %、5.00 %和2.50 %、25.88 %和15.29 %,2组病例除2014年氧氟沙星和2009 — 2011年卡那霉素耐药率差异无统计学意义外,其余年份差异均有统计学意义(均 P < 0.05)。结论 云南省涂阳肺结核病例耐多药率近年来有一定程度降低,但仍在一定范围内波动,应避免耐多药结核菌的传播,并重视临床治疗过程中氧氟沙星和卡那霉素等二线抗结核药物滥用的问题。
关键词耐多药     广泛耐药     涂阳肺结核病例    
Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis strains isolated from smear-positive pulmonary tuberculosis patients in Yunnan province: surveillance data analysis
RU Hao-hao, XU Lin, CHEN Lian-yong, et al     
Institute of Tuberculosis Control and Prevention, Yunnan Provincial Center for Disease Control and Prevention, Kunming, Yunnan Province 650022, China
Abstract: Objective To investigate the status of drug resistance of Mycobacterium tuberculosis (MTB) strains isolated from smear-positive pulmonary tuberculosis patients in Yunnan province and to provide evidences for developing strategies for the prevention and treatment of drug resistance tuberculosis. Methods Based on the number of reported smear-positive pulmonary tuberculosis cases in Yunnan province in 2008, 30 counties were selected with probability proportional to size (PPS) sampling and sputum specimens were collected from 5 591 smear-positive pulmonary tuberculosis patients reported in the 30 counties during the periods from 2009 to 2011 and from 2013 to 2015 for isolation, identification, and drug susceptibility test (DST) of MTB. Results Totally 5 319 MTB strains were isolated from all the patients. For all the MTB strains isolated, 269 multidrug-resistant (MDR) and 19 extensively drug-resistant (XDR) strains were detected; the rate of MDR and XDR were 5.06% and 0.36%; the MDR rates were 7.46%, 4.67%, 3.97%, and 4.28% and the XDR rates were 0.39%, 0.19%, 0.00%, and 0.60% for the MTB strains isolated during 2009 – 2011, 2013, 2014, and 2015, respectively, with significant difference in the rates among various time periods (all P < 0.05). Compared to those of the MDR strains isolated during 2009 – 2011, 2013, 2014, and 2015, the ofloxacin- and kanamycin-resistant rate of the isolated non-MDR strains were lower (for ofloxacin-resistant: 1.53% vs. 15.79%, 7.29% vs. 11.58%, 2.90% vs. 14.29%, and 3.60% vs. 14.29%; for kanamycin-resistant: 2.27% vs. 5.00%, 0.31% vs. 2.50%, 2.63% vs. 25.88%, and 1.95% vs. 15.29%) and all the differences in the rates between the two groups were of significance (all P < 0.05), except for the difference in ofloxacin-resistant rate in 2014 and in ofloxacin- and kanamycin-resistant rate during 2009 – 2011. Conclusion The drug resistance rate decrased to some extent for the MTB strains isolated from smear-positive pulmonary tuberculosis patients in Yunnan province in recent years but unreasonable clinic usage of second-line anti-TB drugs such as ofloxacin and kanamycin needs to be concerned for the prevention of MDR among pulmonary tuberculosis patients.
Key words: multiple drug resistance     extensive drug resistance     smear-positive pulmonary tuberculosis patients    

结核病是中国重点控制的重大疾病之一,也是全球关注的公共卫生问题和社会问题。既往研究表明,耐药结核病已成为云南省结核病防治工作的重要挑战[13]。为了解云南省涂阳肺结核病例的耐药情况,为制定肺结核耐药防治策略提供参考依据,本研究以云南省2008年涂阳肺结核病例数为基数,采用按样本容量比例概率抽样方法抽取云南省30个县(市、区)监测点2009 — 2011、2013、2014、2015年登记的5 591例涂阳肺结核病例进行培养、初步菌型鉴定和药敏试验,分析涂阳肺结核病例的耐药情况。结果报告如下。

1 对象与方法 1.1 对象

以云南省2008年涂阳肺结核病例数为基数,采用按样本容量比例概率抽样方法抽取云南省30个县(市、区)监测点2009 — 2011、2013、2014、2015年登记的5 591例涂阳肺结核病例进行培养、初步菌型鉴定和药敏试验,分析涂阳肺结核病例的耐药情况。

1.2 方法

由统一培训的调查员收集调查对象基本信息(姓名、年龄、结核病病史、抗结核治疗史等)。并采集病例即时痰、夜痰、和晨痰共3份痰标本,运送至云南省30个县(市、区)监测点实验室按照以下规则进行培养:(1)3份痰标本均为阳性,选取阳性级别高的2份痰标本进行培养;(2)3份痰标本2份阳性,选取2份阳性痰标本进行培养;(3)3份痰标本1份阳性,选取阳性标本和1份质量好的阴性标本进行培养。痰涂片抗酸染色按《中国结核病防治规划 – 痰涂片镜检标准化操作及质量保证手册》 [4]规定,分离培养、药敏试验和菌型鉴定依据中国防痨协会基础专业委员会2006年编著的《结核病诊断实验室检验规程》[5]进行。分枝杆菌分离培养采用碱处理 – 直接法,采用噻吩 – 2 – 羧酸肼和对硝基苯甲酸培养基进行菌种初步鉴定,药物敏感性试验采用比例法。改良罗氏培养基、药敏试验及菌型鉴定采用的培养基均购自珠海BASO公司。培养基内药物终浓度为:异烟肼0.2 μg/mL、利福平40 μg/mL、氧氟沙星2 μg/mL、卡那霉素30 μg/mL、采用噻吩 – 2 – 羧酸肼5 μg/mL、硝基苯甲酸500 μg/mL。药物敏感性试验每批次均采用H37Rv标准菌株进行质控;云南省疾病预防控制中心结防所抽取对县(市、区)药敏检测结果显示耐药的全部菌株及敏感的20 %的菌株进行复核,复核吻合率达100 %;所有调查员均通过云南省疾病预防控制中心结防所的专项培训,云南省疾病预防控制中心结防所每年至少2次现场督导,核对问卷信息,以确保调查质量。根据《耐多药结核病防治标准化培训教程》 [6],耐多药指至少对异烟肼和利福平同时耐药;广泛耐药指在同时对异烟肼和利福平耐药的基础上,还对任意1种氟喹诺酮类药物和3种二线抗结核药物注射剂(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少1种耐药,本研究选择氧氟沙星和卡那霉素作为广泛耐药结核的判定依据。

1.3 统计分析

采用Epi Data 3.1建立数据库双录入数据,应用SPSS 19.0软件进行一般描述性分析、χ2检验和Fisher确切概率法检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果 2.1 一般情况

云南省5 591例涂阳肺结核病例中,185例(3.31 %)痰培养失败;培养成功的5 406株菌株中,菌型鉴定有87株(1.61 %)为非结核分枝杆菌,5 319株(98.39 %)为结核分枝杆菌。5 319例菌型鉴定为结核分枝杆菌的病例中,男性3 789例(71.24 %),女性1 530例(28.76 %);0~14岁21例(0.39 %),15~24岁764例(14.36 %),25~34岁932例(17.52 %),35~44岁1 086例(20.42 %),45~54岁993例(18.67 %),55~64岁795例(14.95 %),≥ 65岁728例(13.69 %);初治病例4 611例(86.69 %),复治病例708例(13.31 %)。

2.2 云南省涂阳肺结核病例耐药情况(表1

云南省5 591例涂阳肺结核病例菌型鉴定有5 319例为结核分枝杆菌的涂阳肺结核病例,共检出269例耐多药病例,其中19例为广泛耐药病例,耐多药率和广泛耐药率分别为5.06 %和0.36 %,各年份耐多药率和广泛耐药率差异均有统计学意义(均P < 0.05);4 611例初治病例中,耐多药者和广泛耐药者分别为169和13例,耐多药率和广泛耐药率分别为3.67 %和0.28 %;708例复治病例中,耐多药者和广泛耐药者分别为100和6例,耐多药率和广泛耐药率分别为14.12 %和0.85 %。2009 — 2011、2013、2014、2015年耐多药率和广泛耐药率比较,复治病例耐多药率和全部病例耐多药率、广泛耐药率差异均有统计学意义(均 P < 0.05)。

表 1 云南省不同年份涂阳肺结核病例耐药情况比较

2.3 云南省涂阳肺结核病例对二线抗结核药物耐药情况(表23

非耐多药病例与耐多药病例对氧氟沙星的耐药率比较,除初治病例2014年、复治病例2013和2014年及全部病例2014年差异无统计学意义外,其余年份差异均有统计学意义(均P < 0.001)。非耐多药病例与耐多药病例对卡那霉素的耐药率比较,除初治病例2009 — 2011和2014年,复治病例2009 — 2011、2013和2014年及全部病例2009 — 2011年差异无统计学意义外,其余年份差异均有统计学意义(均 P < 0.05)。

表 2 云南省不同组别涂阳肺结核病例对氧氟沙星耐药情况比较

表 3 云南省不同组别涂阳肺结核病例对卡那霉素耐药情况比较

3 讨 论

本研究结果显示,云南省涂阳肺结核病例耐多药率为5.06 %,低于全国结核病耐药基线调查耐多药率的8.32 %[7],高于福建省耐多药率的4.6 %[8];广泛耐药率为0.36 %,亦低于全国结核病耐药基线调查的0.68 %[7]。同时,云南省涂阳肺结核病例耐多药率在2009 — 2011年时最高,在2013、2014和2015年呈下降后在小范围内波动,提示云南省耐多药肺结核疫情得到一定的控制,但防控形势依然不容乐观,需要进一步给予持续的重视。

近年来,陆续有文献报道,耐多药结核传播是现阶段耐多药结核高发的最重要原因,而不是以往认为的仅仅是由于不合理、不规范地使用抗结核药物所导致的获得性耐药[910]。本次研究结果显示,复治病例的耐多药率为14.12 %,低于徐彩红等[11]报道的广东等6个省复治患者耐多药率的36.6 %;初治病例的耐多药率为3.67 %,虽然复治病例各年份的耐多药率均高于初治病例,但复治病例较初治病例者例数相对较少,这也印证了传播导致的原发性耐药才是耐多药患者产生的主因[9]。由于耐多药肺结核患者与普通肺结核患者相比治疗疗程长、治愈率低,因而传播的周期更长。同时,耐多药肺结核患者作为传染源会持续产生大量耐多药患者,造成非常严重公共卫生问题。本研究还显示,复治病例耐多药率在2009 — 2011年后下降明显,在2013、2014和2015年在一定范围内波动,而初治病例耐多药率各年份并未发生明显变化。这可能得益于直接面视下的短程化疗策略在云南省的有效实施,保证了结核病病例用药的依从性,大部分病例能在结防机构得到规范的一线药物治疗,因而由于不规范治疗导致的耐多药已明显减少,复治病例的耐多药率也得到了一定的控制;而初治病例的耐多药代表病例在进行规范抗结核治疗前体内的结核分枝杆菌已是耐多药,这一部分的耐多药率各年份并未发生明显变化提示了传播导致的耐多药一直处于一个相对稳定的范围,需要采取相应的措施对其加以有效的控制。因此,及时发现和治疗耐多药肺结核病例及管理好耐多药肺结核病例已成为目前亟需解决的问题。

氧氟沙星和卡那霉素是耐多药结核病治疗的核心二线药物。本研究结果显示,非耐多药病例对氧氟沙星和卡那霉素的耐药率均低于耐多药病例。提示耐多药病例对于氧氟沙星和卡那霉素这2种药物往往有更高的耐药率。而作为耐多药结核病治疗的重要药物,耐多药肺结核病例如果同时对氧氟沙星和卡那霉素耐药将给治疗带来极大的困难,特别是发展为广泛耐药肺结核后,就可能面临着无药可用的风险。因此,建议相关部门对临床中肺结核可疑症状者在治疗过程中是否存在二线药物滥用的情况应给予高度的重视。

参考文献
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[11] 徐彩红, 富韵婷, 阮云洲, 等. 中国6省复治肺结核患者耐药情况调查[J]. 中国公共卫生, 2016, 32(1): 59–61.