硒是人体必需的微量元素，不能自我合成，必须从外界获取。通过与相关的蛋白结合，发挥抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、解毒、免疫调控等作用，维持人体正常生理功能。中国大部分地区缺硒，而缺硒导致多种疾病的发生，其中包括肿瘤的形成^{[1 – 2]}。研究表明硒在预防肿瘤发生发展方面具有明显的作用^[1]，本文针对硒预防肿瘤及其机制研究进展综述如下。

在人体内，目前已经发现与硒结合的蛋白有25种^[1]。其中，硒蛋白P的含量占血浆硒的50 %以上，主要起转运硒的作用。多数硒蛋白具有抗氧化作用，如：谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，GPX）、硫氧还原蛋白酶。部分硒蛋白参与调节甲状腺功能，有些蛋白在应激反应时明显升高，参与内质网应激反应，如硒蛋白S（selenoprotein S，SEL S）、SEL N、SEL K等^[3]。

硒在人体内具有多种功能。作为重金属螯合剂，具有解毒作用。硒对染铅大鼠的毒性具有保护作用，尤其对低剂量染铅组更为明显^[4]。与对照组比较，硒明显降低氟引起的活性氧和丙二醛升高，抑制对DNA的损伤^[5]。硒可以促进免疫活性T细胞增殖，增强细胞毒淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并增强自然杀伤细胞的活性。在英国低硒地区，平均每天补充50～100 μg的亚硒酸钠，明显促进清除脊髓灰质炎病毒的速率^[6]。L–型硒代蛋氨酸可以诱导氧化还原因子（redox factor-1，Ref1）激活p53肿瘤抑制蛋白，参与DNA损伤的修复^[7]。DNA修复蛋白乳腺癌易感基因（breast cancer 1，BRCA1）和Ref1同时与p53相互作用，介导硒代蛋氨酸诱导的DNA修复反应，而敲除BRCA1基因的小鼠成纤维细胞中，硒代蛋氨酸则不能修复紫外线照射引起的DNA损伤^[8]。硒对长寿可能起重要作用。长寿地区调查发现，398位百岁老人血液的硒含量明显高于同地区的年轻对照组^[9]。

恶性肿瘤即癌症，是目前威胁人类健康的多发病，是导致死亡的主要原因。2015年中国国家癌症中心发布《2015年中国癌症统计》，中国共有429万癌症新发病例和281万新增死亡病例，男性高发癌症依次为肺癌、支气管癌、胃癌、食管癌、肝癌和肠癌；女性依次为乳腺癌、肺癌、支气管癌、胃癌、肠癌和食管癌；大部分癌症高发年龄在60～74岁^[10]。不同器官的癌症发病率存在明显差异，如：肺癌为6.9 %、神经系统和脑部肿瘤为0.6 %，而腰骨肿瘤仅为0.000 3 %。2015年，有研究认为癌症的发生主要由于正常干细胞分裂过程的随机突变所致。不同组织癌症发生风险的三分之一归咎于如吸烟、饮酒、紫外线照射、病毒感染等环境和遗传因素，其余的主要由内部随机因素，即DNA复制过程中的随机突变造成。正常干细胞分裂与癌症危险因素呈正相关，不同器官组织的65 %的癌症危险因素可以用正常干细胞的分裂数量来解释^[11]。研究表明大多数癌症的内在风险因素均被高估，认为内部因素仅起到10 %～30 %作用^[12]。外部环境因素对癌症的发生发展起重要作用，硒缺乏就是其中的因素之一。

地球土壤中的硒分布明显不均，硒含量较高的国家有委内瑞拉、加拿大、美国和日本等国，较低的国家主要是欧洲，特别是东欧地区。中国2/3地区缺硒，尤其是东北地区硒缺乏最为明显，这也是克山病的原因之一，而南方有较多的富硒地区。适量摄入硒可以预防某些肿瘤，但高硒摄入可能会增加肿瘤的发生率，表现为U型作用特点^[1]。

一项对1.4万年龄在20～90岁队列12年随访研究，结果表明，血清硒与患结直肠癌、前列腺癌、肺癌呈负相关^[13]。对12万人的荷兰队列经过16.3年随访研究，发现脚趾甲的硒水平与高度发育不良或者腺癌呈负相关^[14]。另一项5.8万人的荷兰人队列研究，发现脚趾甲的硒水平降低与晚期前列腺癌明显相关^[15]。不过，土壤中硒含量太高，也能促进癌症的发生。伊拉克的北部戈勒斯坦省，是食管癌的高发地区，该地区土壤中的硒含量比世界其他地区偏高，2007年的调查表明土壤中硒含量与食管癌的发生呈正相关^[16]。

中国河南省林县是硒缺乏地区，也是食管癌和胃癌高发区。从1985开始补充维生素E和硒的随机干预实验，参与者共有3万人，经过15年的随访追踪，结果表明，硒干预组相比其他干预组，食管癌死亡率降低17 %^[17]，说明补硒存在长期的健康效应。一项食盐加硒预防原发性肝癌的干预研究，在江苏省启东市选择补硒组和对照组各10万人，4年后补硒组乙型肝炎病毒感染率下降，肝癌发病率明显下降，可检测到GPX逐渐升高，补硒后1、3年与对照组比较差异明显^[18]。

2001年，美国开展一项硒与维生素E预防癌症的随机对照试验（The Selenium and Vitamin E Cancer Trial，SELECT），选取3.5万名健康男性，观察前列腺癌发病率，7年后发现各组前列腺癌的发病率差异无统计学意义，在所有干预组中，前列腺癌的发病率均高于安慰剂组^[19]。分析相关数据还发现，维生素E增加患前列腺癌的风险^[20]。这些研究否定了硒预防癌症的假说，对该结果的一种解释为美国是富硒地区，硒预防肿瘤的作用没有其他缺硒地区明显。各国的不同试验得到不一致结果，其原因可能与不同地区土壤的硒水平差异、硒蛋白具有多态性等有关^[21]。近年来，随着个体基因组测定技术的发展，也确证了该问题的重要性。对SELECT研究项目的前列腺癌患者进行深入的基因型分析，发现7个基因的核苷酸多态性与硒高度相关，排除这些因素后，可以确定硒和维生素E确实能降低前列腺癌的风险^[22]。

硒预防肿瘤的作用机制表现在抗氧化保护作用，对致癌物质的解毒作用，及抑制肿瘤发生和发展的某些过程。许多硒结合蛋白需要硒作为活性中心，激活如GPX类酶系，消除自由基引起的DNA损伤和脂质过氧化反应^[23]。在早期肝癌发生机制研究中，发现硒与脂质过氧化物的作用相反，硒能保护细胞膜的结构和功能，通过形成GPX分解过氧化物，防止细胞膜脂质的过氧化破坏反应，保护细胞膜、线粒体膜、微粒体膜及溶酶体免遭损害^[24]。硒能引起线粒体自噬（mitophagy），该过程受线粒体外膜E3连接酶（mitochondria E3 ubiquitin protein ligase 1，MUL1）调节^[25]。

使用博来霉素处理白细胞，诱导DNA损伤，加入硒代蛋氨酸可明显降低博来霉素诱导的DNA断裂，提高DNA损伤的修复效果^[26]。细胞衰老是抑制肿瘤发生的重要步骤。硒化合物能够激活DNA损伤反应相关的激酶，引起人胚肺成纤维细胞（normal human lung fibroblasts cell 5，MRC-5）衰老，而不能引起人结肠癌细胞（human colorectal cell 116，HCT-116）和前列腺癌细胞（prostatecancer 3，PC-3）衰老^[27]。在人前列腺癌的标本中常检测到磷酸酶Pten蛋白的缺失，利用缺失该基因的小鼠检测硒的作用，发现使用甲基硒酸连续处理4周，可以在前列腺的缺损部位检测到大量衰老的细胞^[28]，说明硒引起的细胞衰老确实能抑制肿瘤的发生。

在不同组织中，硒蛋白的表达具有明显的差异^[1]。很多组织中的GPX1对低浓度硒比GPX4更敏感。硒缺乏时，GPX4在肝脏中较在心脏中敏感，脱碘酶在肝脏比甲状腺对硒缺乏更为敏感^[29]。在肿瘤的发生和发展过程中，某些硒蛋白的表达也发生了明显变化，可以作为肿瘤的分子分型及预后的生物标志物。

荷兰5.8万人队列研究发现有3种基因型与晚期前列腺癌明显相关，硒蛋白P1（selenoprotein P1，SEPP1）rs7579（低风险），GPX1 rs17650792（高风险），GPX1 rs1800668（低风险）^[15]。对30例由丙型肝炎病毒引起的不同程度的肝癌检测表明GPX4、GPX7在肝癌细胞中表达明显升高，到III期肝癌更为明显^[30]。对202例前列腺癌患者检测表明硒结合蛋白（selenium binding protein 1，SBP1）的降低水平与肿瘤的恶性分级相一致；细胞实验还证明SBP1具有直接抑制前列腺癌细胞增殖作用^[31]。此外，还发现SBP1的表达降低与肝癌的转移相关^[32]。来自韩国827例直结肠患者及733位健康对照研究表明7个SNP位点的SEP S（rs34713741）和SEP 15（rs5845，rs5859）明显增进患癌风险^[33]。使用SEP P基因突变小鼠，可明显增加结肠炎引起的肿瘤发生率，其机制是增加氧化应激损伤，增加M2极化的巨噬/率细胞^[34]。

硒预防肿瘤的作用已经得到更多数据的支持和肯定。鉴于中国有相当一部分地区缺硒，如何补硒，需要进行精准的人体评估，才更具有针对性。人体内至少有25种硒蛋白，其相互作用机制尚不明确，有待继续深入研究。部分硒蛋白可用作生物标志物，预测肿瘤的发生和预后。通过深入研究硒、硒蛋白及其健康的关系，有助于提高居民的健康水平。