电子烟，又称为电子尼古丁递送系统（electronic nicotine delivery system，ENDS），通常由电源、雾化部件和控制单元构成。电子烟烟油通常包含甘油、丙二醇、香味物质、尼古丁等成分。在电源供电和控制单元作用下，雾化部件中的烟油受热雾化形成可吸入气溶胶而能产生与抽吸卷烟相似的体验^[1]。其中，气溶胶携带尼古丁进入人体可满足人们对尼古丁的生理需求，此过程实际包含了尼古丁从烟油向气溶胶的递送以及气溶胶所含尼古丁在人体内的吸收、分布、代谢等药代动力学过程。本文对（2010 — 2016年）文献公开报道的有关电子烟尼古丁递送及药代动力学方面的研究进展进行整理和综述。

要满足电子烟烟民对尼古丁的生理强度要求，前提是电子烟气溶胶中须具有含量适中的尼古丁，过低的浓度不能达到生理强度要求，过高的浓度可能会引起不适甚至造成尼古丁中毒。电子烟烟油尼古丁浓度和尼古丁从烟油向气溶胶的递送效率是影响气溶胶尼古丁含量的主要因素，气溶胶尼古丁含量将直接关系到在体内进行药代动力学而对生理反应产生作用的尼古丁有效剂量。在烟油尼古丁浓度一定的情况下，尼古丁气溶胶递送效率可能会受电子烟品牌和类型、工作参数、消费者的经验和抽吸行为、烟油口味和成分等的影响。

2013年Farsalinos等^[2]对电子烟老烟民和卷烟烟民对比研究发现：使用9 mg/mL尼古丁的烟油，电子烟烟民的尼古丁递送量比卷烟和尼古丁吸入器低，为了达到与尼古丁吸入器或卷烟相近的尼古丁递送量，应该使用尼古丁浓度为20～24 mg/mL的烟油。作者的这一观点被欧盟委员会采纳，作为监管电子烟尼古丁的依据^[3]。Hua等^[4]通过分析比较YouTube视频数据也得出了与Farsalinos等人相同的结论，即电子烟使用者较长的每口抽吸持续时间（电子烟平均为4.3 s，卷烟平均为2.4 s）弥补了尼古丁递送的不足。同时，对于尼古丁递送量最小的品牌，抽吸持续时间最长。Spindle等^[5]研究还发现，除了每口抽吸持续时间更长，电子烟烟民比卷烟烟民的烟气吸入量更大、抽吸速率更慢。作者建议电子烟烟民每口抽吸时间更长以增加尼古丁的递送。有趣的是电子烟老烟民之间尼古丁递送量也有明显差别，可能的原因之一是抽吸行为的差异（如每口抽吸持续时间不同）。

2013年Goniewicz等^{[6 – 7]}通过测定不同品牌和类型电子烟烟弹、烟油及其释放气溶胶中的尼古丁含量，建立了相应的尼古丁递送曲线。其中，最重要的发现是烟油尼古丁含量与蒸汽尼古丁浓度间的相关性较小（r = 0.06，P = 0.92），这可能与加热元件类型和抽吸频率不同有关，也可能与不同的烟弹容量、电池强度、吸阻等产品特征有关。总之，不同的电子烟品牌和相同品牌电子烟品质的波动均会引起尼古丁递送量的变化。ElHellani等^[8]测定了烟油和烟弹pH值（6.3～9.3），表明烟油中包含游离态尼古丁和单质子态尼古丁。气溶胶中的游离态尼古丁比例与烟油中的游离态尼古丁比例及烟油的pH有关，烟油中尼古丁的形态决定了气溶胶中尼古丁的形态。Saffari等^[9]还发现卷烟粒相物尼古丁的释放速率比16 mg/mL尼古丁电子烟高出13倍。电子烟烟油中的尼古丁递送至总粒相物中的比例不到1 %，电子烟释放的尼古丁只有很微少的一部分（约0.02 %）出现在二手粒相物中。

Shihadeh^[10]提出采用尼古丁通量（nicotine flux）解释用户摄入的尼古丁总剂量和速率，表示尼古丁的递送快慢。尼古丁通量是指电子烟设计和使用条件一定时，尼古丁在电子烟吸嘴端每秒每口的流速（μg/s），即每秒抽吸释放的尼古丁含量。在界定时间对尼古丁通量进行积分得到尼古丁剂量并通过计算机模拟得到尼古丁通量图。通过尼古丁通量可以综合考虑电子烟使用效率和安全性。作者认为欧盟烟草制品（2014/40/EU）指仅用尼古丁浓度不能确定气溶胶尼古丁含量和用户摄入的量，采用20 mg/mL尼古丁的烟油产生的气溶胶尼古丁浓度要比标准卷烟烟气的高得多或低得多。Eissenberg等^[11]再次强调电子烟设计和性能差异较大，基于单一因素（如烟油尼古丁浓度）监管电子烟并不明智，支持采用尼古丁通量作为重要的监管工具。同年，Talih & Eissenberg ^[12]团队利用所建立的尼古丁通量理论模型来模拟电子烟气溶胶的产生过程，研究了电子烟抽吸模式、烟油组成、电子烟设计特征对尼古丁递送的影响，得出抽吸速率不会影响尼古丁递送速率（通量）的结论。

从2010年至今，大多数研究者主要研究了电子烟使用者的经验对尼古丁体内递送与吸收的影响，同时也考察了抽吸行为（包括抽吸口数、逐口间隔时间、测试时间安排和电子烟使用方式（控制抽吸或自由抽吸））、产品特征（包括产品类型、烟油性质（如尼古丁浓度、口味、香精香料））等因素的影响。

2010年，Eissenberg研究团队的Vansickel等^[13]最早开展了临床实验室研究，表征了电子烟新手的尼古丁暴露水平。研究发现电子烟新手不能有效吸入尼古丁（见图1）。同年，对16位电子烟新手进行的相似测试也得出了相同的结论^[14]。Bullen等^[15]认为电子烟药代动力学模式更像尼古丁吸入器。2012年Vansickel等^[16]的研究表明尼古丁更多的被口腔而不是肺部吸收。电子烟品牌也可能影响尼古丁递送，导致蒸汽中尼古丁浓度的差异。同时建议电子烟新手在指导下使用电子烟产品以吸入浓度最适合的尼古丁。有趣的是，随着研究的深入，近2年对电子烟新手的尼古丁药代动力学研究得出了与初期研究结果不大一样甚至是完全相反的结果，即不仅血液尼古丁水平明显提高而且还能达到与抽吸卷烟相近的水平。这可能主要与研究采用了更大输出功率的第2代和第3代电子烟产品有关，同时，电子烟使用时间的延长和抽吸模式的改变也会改善尼古丁的递送效率。Hajek等^[17]发现，与首次使用电子烟的药代动力学数据相比，使用电子烟4周后，血浆尼古丁峰值浓度增加了24 %，总的尼古丁摄入量增加了79 %（见图2）。因此，作者认为，电子烟可能需要更高浓度的尼古丁，虽然延长抽吸时间能增加尼古丁的摄入量，但仍需进一步的研究。Lopez等^[18]测定了烟油尼古丁浓度与血浆尼古丁浓度间的关系。结果显示，电子烟新手首次使用一些最新的电子烟产品，可以获得与卷烟相似的尼古丁递送量。D'Ruiz等^[19]的研究发现：卷烟摄入的尼古丁水平最高；多数电子烟产品的尼古丁峰值浓度和总体的尼古丁暴露水平均与卷烟具有可比性；自由抽吸电子烟开始阶段的尼古丁浓度增加幅度相对较小，随后则保持稳定，自由抽吸卷烟时，尼古丁浓度持续增加；在深度抽吸模式下，电子烟可以递送与卷烟相近量的尼古丁；抽吸尼古丁浓度较高、溶剂含有丙二醇以及不含薄荷醇的电子烟，均能增加血浆尼古丁浓度（如图3所示）。

图 1

注：不同颜色表示不同的尼古丁通量。假设的产品有效性监管目标范围为25～45 μg/s。每个产品区所围区域代表可能的尼古丁通量范围，从而了解可能的产品特征（设计、元件、烟油）和抽吸模式（每口抽吸持续时间、逐口抽吸间隔）。 图 1 3种假设产品的尼古丁通量与产品设计和抽吸参数的关系图

图 2

图 2 首次使用电子烟和使用4周后血浆尼古丁浓度的变化

图 3

注：产品A：2.4%尼古丁+75%甘油（传统烟草口味）；产品B：2.4%尼古丁+50%甘油/20%丙二醇（传统烟草口味）；产品C：薄荷醇+2.4%尼古丁+75%甘油（薄荷口味）；产品D：1.6%尼古丁+75%甘油（传统烟草口味）；产品E：1.6%尼古丁+50%甘油/20%丙二醇（传统烟草口味）；产品F：卷烟。 图 3 血浆尼古丁平均浓度与抽吸时间关系

图 4

注：-5 min对应基线水平；5 min对应抽吸10口后的水平。 图 4 血浆尼古丁平均浓度与抽吸时间的关系

在早期对电子烟新手的研究基础上，2013年，Vansickel^[20]研究了电子烟老烟民使用自己喜欢的产品时尼古丁递送的模式。结果表明，使用自己喜欢的品牌、口味和尼古丁浓度而且实验时间较长的电子烟老烟民获得了可靠的尼古丁递送，证明单独使用电子烟也能使血浆尼古丁浓度增至抽吸卷烟的水平（见图4）。Dawkins^[21]测定了使用18 mg尼古丁2段式第1代电子烟老烟民的急性血液尼古丁递送模式。与Vansickel测定的尼古丁药代动力学曲线较为一致^[20]，说明有经验的电子烟烟民使用第1代产品同样能获得可靠的血浆尼古丁浓度。Farsalinos等^[22]发现第2代电子烟比第1代电子烟的血浆尼古丁水平高，但抽吸卷烟5 min后血浆尼古丁浓度仍然比第1代和第2代电子烟高。抽吸1支卷烟与抽吸35 min第2代电子烟摄入的尼古丁水平相近，而比抽吸35 min第1代电子烟的尼古丁摄入量高（见图5）。尽管新1代电子烟的尼古丁递送效率有所提高，但递送速率仍然比卷烟慢。作者认为为了更有效递送尼古丁并接近卷烟尼古丁递送模式，需要更高浓度（大约50 mg/mL）尼古丁的烟油。Yan等^[23]还发现甘油和丙二醇混合溶剂要比甘油本身递送更多的尼古丁，因为丙二醇蒸气压大于甘油而沸点低于甘油，在加热相同温度时，丙二醇蒸发速率比甘油快，丙二醇比甘油携带更多的尼古丁。Helen等^[24]固定抽吸口数为15口，采用尼古丁递送（到达峰值浓度的时间，T_max）和系统尼古丁吸收（血液尼古丁最大浓度C_max和浓度-时间曲线面积来表示）表征电子烟老烟民的尼古丁药代动力学行为。研究认为，尽管多数吸入的尼古丁被呼吸系统保留，但在除肺部以外的其他部位如颊粘膜和胃肠道也有大量尼古丁的保留。另外，电子烟气溶胶导致呼吸系统生物利用度的下降，或者气溶胶大量吸入口腔和喉部而使肺部吸收尼古丁较少可能是造成一些测试者C_max较低的原因。Spindle等^[25]发现血浆尼古丁浓度的增加与是否使用烟嘴无关。Walele等^[26]研究了是否添加香精香料和尼古丁浓度对电子烟烟油尼古丁药代动力学行为的影响，与尼古丁吸入器和卷烟进行了比较。研究表明：电子烟的尼古丁暴露值比卷烟低得多（低8倍），而且与是否添加香精香料无关，产品类型不影响尼古丁降低速率。Oncken等^[27]一项关于性别与血液尼古丁浓度的关系研究发现：相比男性电子烟烟民，电子烟口味对女性摄入的尼古丁水平有明显影响，如果她们抽吸不喜欢的口味时，血浆尼古丁浓度会明显降低。Goniewicz等^[6]总结得出至少有3个重要因素决定了尼古丁从电子烟向体内的递送效率 （1）烟弹中尼古丁的含量：抽吸电子烟的尼古丁含量越高，吸入尼古丁的量就越大；（2）雾化效率：决定了由烟弹迁移至气溶胶中的尼古丁实际有多少；（3）电子烟气溶胶中尼古丁的生物利用度：这是关键因素，因为它限制了能被血液吸收并到达大脑尼古丁受体的尼古丁的量。

图 5

图 5 卷烟和电子烟血浆尼古丁水平比较

尼古丁在人体中的主要代谢器官是肝脏。已经证实卷烟烟民吸入的尼古丁有80 % 代谢氧化为可替宁，第1步是尼古丁被CYP2A6酶催化转化为尼古丁亚铵离子，第2步是在细胞溶质醛氧化酶作用下转化为可替宁。由于可替宁主要存在于血液中，半衰期较长且稳定，因此成为评价卷烟烟民吸烟量的主要生物标志^[28]。近年来，研究人员希望通过测定电子烟尼古丁在人体中的主要代谢产物水平，了解电子烟与卷烟尼古丁代谢特征的异同点，从而为电子烟是否能满足烟民尼古丁需求、能否代替卷烟且更加安全、如何有效吸入尼古丁等提供依据。Etter等^{[29 – 31]}从2011 — 2014年连续监测了电子烟老烟民唾液中的可替宁水平。方法是在戒烟网站上发布问卷调查，同时收集反馈者的唾液、测定其中的可替宁水平并进行相关性研究。研究认为电子烟老烟民采用深度抽吸、长期使用电子烟以及使用最为常见的品牌和类型，都是导致吸入更多尼古丁、使可替宁水平偏高的可能原因；既抽吸电子烟又抽吸卷烟的参与者的平均可替宁水平为316 ng/mL，与非烟民相近；个体间可替宁水平存在差异；至少一些电子烟老烟民能够摄入与卷烟烟民同样多的尼古丁；2013 — 2014年，第3代电子烟开始出现，电子烟老烟民降低了使用烟油的尼古丁浓度但却增加了烟油的消耗，从而维持唾液可替宁水平的恒定。从2013年至今，更多的研究针对的是电子烟新手，测试了唾液、尿液和血液中的尼古丁代谢产物水平。可能因为电子烟新手初次使用电子烟的技能存在差异，测试样本量、测试体液以及研究周期的不同，研究结果不尽一致。van Staden等^[32]研究发现13位平均抽吸20支/天卷烟的烟民在改吸电子烟2周后血液中可替宁的水平有所降低。Adriaens等^[33]结果表明，每次测定时所有组的可替宁水平相同，证明电子烟新手难以摄入与抽吸卷烟相近的尼古丁水平。Berg等^[34]发现，直至第8周电子烟的卷烟烟民唾液中可替宁水平也无明显降低。McRobbie等^[35]测定了尿液中的可替宁水平，发现可替宁水平有所降低，但降幅较小。Pacifici等^[36]选择34位电子烟新手进行电子烟医疗辅助训练，在辅助训练后的第1、4、8个月采集血样测定可替宁和反式–3–羟基可替宁，发现各阶段浓度均没有显著变化，表明他们获得了和仅仅抽吸卷烟一样的尼古丁摄入量。除了对尼古丁主要代谢产物可替宁浓度变化的研究，Abramovitz等^[37]认为烟油中的尼古丁会与空气接触逐步氧化形成二烯烟碱，电子烟雾化时，尼古丁和二烯烟碱同时产生。尼古丁和二烯烟碱浓度均较高的烟油能产生更高和更持久的血清尼古丁水平。Golli等^[38]研究了腹腔内注入烟油和尼古丁对大白鼠代谢生理参数的影响。研究确认，不含尼古丁的烟油仅仅导致糖原合成激酶3β的上调，这说明烟油和尼古丁引起葡萄糖代谢紊乱的机理不同。不足之处是研究采用腹腔内注入烟油的方式而不是吸入气溶胶的方式，为了研究人体内的代谢，上述研究结果需要通过气溶胶实验来证实；不含尼古丁的烟油影响代谢参数的机理不甚明了，有待进一步研究。

近年，电子烟类型正处于不断变化中，尽管如此，总体上电子烟仍然与卷烟存在差距，主要表现在不同产品类型尼古丁释放行为差异较大，相同品牌的产品稳定性差，加之测试人群样本量较小、个体及喜好产品差异较大、没有形成统一标准的实验方法等原因，造成研究结果多样，而且由于影响电子烟尼古丁递送和药代动力学行为的因素较多，造成研究难度较大，得到的结论代表性、普适性和可靠性欠佳。笔者预期，随着电子烟设计与制造技术或工艺的日臻完善，电子烟在产品质量、品质稳定性和抽吸品质大幅提升的同时，尼古丁的递送和药代动力学研究方法可能会随之简化或标准化，测试数据将变得更加稳定和可靠，从而可为消费者、卫生部门和监管机构提供真实可靠的理论依据，满足各方不同需求。