2003年人类冠状病毒(human coronavirus, HCoV)引起的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)世界大流行之后，人们发现HCoV除了引发轻微上呼吸道感染等自限性疾病外，还能引发严重的呼吸窘迫等症状^[1-2]，HCoV-HKU1株首次于2005年从一名香港肺炎患者体内分离所得，由香港大学发现并命名^[3]，之后的研究发现，HCoV-HKU1与儿童和成人多种疾病有关，在一些有基础疾患的病人身上甚至可能导致死亡^{[2, 4]}，急需对HCoV-HKU1进一步深入研究；国内关于HCoV-HKU1这方面的综述较少，且重点主要论述病毒的基因组结构，可能病毒发现早期，由于缺乏合适的病毒分离培养技术，加上检出率较低(0.0%~4.4%)^[5]，使得HCoV-HKU1其他方面研究进展较慢，近年来对HCoV-HKU1的研究取得较大进展，本文现就相关方面做一简要综述。

冠状病毒属于套式病毒目，冠状病毒科，冠状病毒属，只感染哺乳动物和禽类等脊柱动物；冠状病毒的基因组为单股正链、无节段的RNA，大小为27~32 kb，是已知所有RNA病毒中基因组最大的，目前冠状病毒可分为4类：α-冠状病毒，β-冠状病毒，γ-冠状病毒和б-冠状病毒，其中β-冠状病毒又有A、B、C、D 4系, 到目前为止，已发现能感染人的冠状病毒有6种，分别是属于α-冠状病毒的人冠状病毒229E(human coronavirus 229E, HCoV-229E)和人冠状病毒NL63(human coronavirus NL63, HCoV-NL63)，属于β-冠状病毒的人冠状病毒OC43(human coronavirus OC43, HCoV-OC43)、HCoV-HKU1、SARS-CoV和中东呼吸综合症病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)^[6]。HCoV-HKU1属于β-冠状病毒A系，基因组长为29 926 bp，GC含量为32%，是所有已知冠状病毒中GC含量最低的^[3]；同β群其它冠状病毒具有相似基因组结构，RNA链前2/3编码开放阅读框(open reading frame，ORF)ORF 1a/1b，后1/3编码HCoV-HKU1的4种结构蛋白(核衣壳蛋白N、刺突蛋白S、跨膜蛋白M、包膜蛋白E)、β-冠状病毒特有的血凝素酯酶(haemaglutinin esterase, HE)蛋白和辅助蛋白(编码区为ORF 4和ORF 8)。冠状病毒棘突蛋白(S)在病毒识别、侵入受体细胞的过程中起着重要作用；S蛋白被宿主细胞弗林(furin)样蛋白酶切割成S1和S2两部分，S1区变异大，各种属间不同，主要参与受体的识别和结合，S2区则高度保守，介导病毒与受体细胞膜的融合。由于冠状病毒是单链RNA病毒，并且RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerse, RdRp)不具有校正功能，所以HCoV具有较高的基因突变率，HCoV-HKU1拥有A, B, C 3种基因型，其中C型是由A, B型基因重组所成的新基因型别，基因重组是HCoV-HKU1流行的重要原因。美国科罗拉多州发现A基因型HCoV-HKU1中存在一个亚型，其S蛋白中3个氨基酸发生替换(W197F, F613Y, S752F)，在nsp3子域的N-末端表现出特有的氨基酸串联方式^[7]，目前该亚基因型只在美国发现。

HCoV-HKU1发现早期，限于没有合适的病毒体外细胞培养体系，对HCoV-HKU1的研究一直处于停滞状态，2010年波兰学者Pyrc等^[8]根据自然状态下HCoV-HKU1的人易感宿主细胞，找到了一种可体外培养HCoV-HKU1的体系——人类气道纤毛上皮细胞(human ciliated airway epithelial cell, HAE)，这是至今为止发现的唯一可用于体外培养HCoV-HKU1的细胞株。之后，对人原代Ⅱ型肺泡上皮细胞(primary human type Ⅱ alveolar epithelial cells)研究发现，气-液交界处的Ⅱ型肺泡上皮细胞对HCoV-HKU1的易感性大大提高(Ⅰ型肺泡上皮细胞和巨噬细胞则没有)，提示其可能是潜在的下呼吸道病毒体外培养细胞^[9]。国内对HCoV-HKU1的体外培养技术研究发展较慢，2015年，中国疾病预防控制中心病毒预防控制所朱娜研究组^[10]首次用HAE培养法，从呼吸道样本中分离出HCoV-HKU1毒株，得到有持续复制活力的子代病毒。病毒体外培养技术的发展，为HCoV-HKU1流行病学、致病机制等的研究提供了基础。

HCoV-HKU1在世界范围内普遍存在，4个季节、所有年龄人群皆有感染病例出现，主要易感人群为儿童，各地检出率和流行季节报道不一。日本2010—2013年4 342份呼吸道样本显示，HCoV-HKU1阳性率为1.9%，历年检出率是0.1%~3.4%，流行季节在晚冬和早春(1~4月)^[11]；美国15 287份呼吸道样本，阳性率为0.5%，基因型A, B都有检出^[7]；韩国流行季节为冬季，检出率为2.5%，本次监测结果未发现重组基因型C型^[12]；东南亚地区马来西亚2012—2013年2 060份成人急性呼吸道样本，HCoV-HKU1检出率为1.1%，其中A型27.3%，B型72.7%, 未发现重组C型，流行高峰为3月和9月^[13]，同其他东南亚地区一致；肯尼亚2009—2012年417份样本，HCoV-HKU1检出率为2.1%^[14]。国内有关报道主要有：香港2008—2014年儿童回顾性调查表明，HCoV-HKU1检出率0.13%，冬季高发^[15]；北京2008—2010年382份儿童( < 8岁)急性呼吸道患者呼吸道样本，HCoV-HKU1检出率14.9%^[16]，检出率偏高的可能原因是运用了较高灵敏度的逆转录聚合酶链反应法(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)，提高了检出率；内蒙古地区从10例重症肺炎患者体内检出1例HCoV-HKU1阳性患者^[17]，为首次在内蒙古地区检测到HCoV-HKU1。全球有报道的HCoV-HKU1检出率多在0.0%~4.4%，我国的流行季节主要是冬春季，病毒检出率的波动受观察季节、观察期限和检测方法的影响较大。

HCoV-HKU1主要引发人轻微上呼吸道感染，主要症状有发烧、咳嗽、流涕和喘息；在老年人和有基础疾患患者中可引发重症肺炎甚至死亡；以往的报道称HCoV-HKU1还与儿童惊厥，胃肠道疾病相关^[18-19]，最近有研究表明，其可能是引发幼儿急性哮喘发作的潜在病因，能诱发幼儿急性哮喘患者哮喘的发作^[20]；一名38岁的系统红斑狼疮并接受胚胎干细胞移植患者体内不断分离出流感病毒，接受流感治疗无效死亡后，尸检结果显示肺内分离出HCoV-HKU1病毒，并发现其可能是致死病因^[4]。因此，在一些复杂的病患中，对HCoV-HKU1与疾病的关联的研究还有待进一步的探索，同时也提示需要一种有效的检测方法，可以在病情复杂的患者体内检测病毒。

同其他HCoV一样，HCoV-HKU1的棘突蛋白(S)在病毒识别、侵入受体细胞的过程中起着重要作用，有报道称，S蛋白在结合细胞受体前会发生构像改变，生成一种融合前体，为病毒结合受体、与细胞膜融合提供支撑作用^[21]；鼠类β-冠状病毒利用S蛋白N-端结构连接受体，同为β-冠状病毒，HCoV-HKU1却和MERS-CoV、SARS-CoV更为相近，受体结合区域在S蛋白的C-末端区(C-terminal domain，CTD)^[22]，表明HCoV-HKU1作为一种新型冠状病毒，具有较多新的特质，有待进一步发现。HCoV-HKU1是至今唯一细胞受体不明的人冠状病毒，中国微生物研究所的研究表明，9-O-乙酰唾液酸是HCoV-HKU1的受体，其HE蛋白与HCoV-OC43的HE蛋白功能类似，具有受体水解酶功能^[23]。HCoV-HKU1侵入机体后，相邻细胞间的传染可能是病毒体内扩散的重要原因，也是病毒躲避免疫攻击的原因之一^[9]。对于HCoV-HKU1是否同MERS-CoV, SARS-CoV一样存在动物宿主，并在人畜间传播，学者们众说纷纭，2005—2007年也是首次分离出HCoV-HKU1的前后几年间，对香港野生动物的监测中，没有发现HCoV-HKU1病毒^[24]，但并不表明动物中不存在HCoV-HKU1宿主，找到HCoV-HKU1的动物疫源，能帮助我们更好地理解病毒传播、进化的历程，进而实现对病毒的防控。

目前对HCoV-HKU1的检测技术主要还是应用RT-PCR法，该法具有一定的局限性，由于检测结果受样本采集时间、部位及采集方法等多种因素的影响，检测结果阴性不能说明患者未感染病毒。建立血清学检测方法^[25]，构建S, N蛋白真核表达质粒转染细胞，再用间接荧光法建立抗体的检测方法，可获得74%的阳性检出率，血清学方法结合RT-PCR法使用可降低假阴性率，并且有利于感染流行规律的研究；同时，实践中发现在并发症复杂的患者中，需要一种灵敏度和特异度较高的方法，避免诊断失误错过治疗时机^[22]。

发现HCoV-HKU1已经有近10年的时间，但可以说，HCoV-HKU1仍是HCoV家族中最神秘的一员，由于其检出率较低，早期缺乏相应的体外培养体系，对其研究仍是不够的，其是否存在人畜共患现象？是否有变异产生新型病毒引发流行的风险？这些问题都有待解决; 有研究表明其与胃肠道疾病相关^[18]，提示应扩大检测样本范围，探讨其相关疾病谱。同时，在对病毒进行深入研究的时候，也可以进行回顾性调查，巴西在1995年冻存的儿童鼻咽拭子样本中找到HCoV-HKU1，使得HCoV-HKU1的记录提前到1995年，并且进化树分析表明，病毒早期存在其它分支^[26]。基因重组和基因突变是病毒进化的2种主要形式，人们从蝙蝠中找到了与SARS-CoV高度同源的冠状病毒，从而揭露了SARS-CoV跨种属界限传播的进化现象，这种现象同样可能发生在HCoV-HKU1身上；以往研究发现HCoV可能还能通过接触被感染者污染物品传播，并且HCoV具有一定的环境适应能力，医院等消杀场所存在选择抗性病毒的风险，不得不引起重视^[27]。对于HCoV-HKU1，至今仍没有这方面可用的疫苗，完善新发传染病监测体系，是应对此类传染病的重要一节^[28]。