食管癌是全球第八大恶性肿瘤，世界卫生组织公布的最新资料显示，2012年全球新发食管癌45.6万例，因食管癌死亡数达到40万，而在中国新发食管癌病例数及死亡数分别达22.3和19.7万，均占全球的49%, 食管癌成为我国第五大恶性肿瘤^[1]。维生素E能够通过抑制细胞增殖及血管形成来预防食管癌的发生^[2-3]，流行病学研究发现膳食中维生素E的缺乏可增加患食管癌的发病风险，通过膳食和补充剂补充维生素E的摄入均能降低食管癌的发生风险^[4-8]。由于膳食维生素E摄入可以影响机体血清维生素E水平^[9]，因此，食管癌患者的血清维生素E水平可能也会低于正常人群。为了解食管癌患者血清维生素E水平，为食管癌的防治及病因探索提供参考依据，本研究通过收集1980年1月1日—2015年12月1日发表的有关食管癌患者血清维生素E水平的相关文献，对食管癌患者血清维生素E水平进行了meta分析。结果报告如下。

在中国知网数据库、万方数据库、PubMed数据库、Web of Science数据库中检索1980年1月1日—2015年12月1日公开发表的关于食管癌患者血清维生素E水平的相关中、英文文献，末次检索日期为2015年12月1日。中文和英文检索主题词分别为：“食管癌/食道癌”、“维生素E/生育酚”和“esophageal cancer/esophagus cancer”、“ Vitamin E/tocopherol”。同时辅以手工检索和文献追溯法收集更多相关文献。

纳入标准：(1) 研究类型为随机对照研究、队列研究、病例对照研究；(2) 研究对象为人群；(3) 提供病例组与对照组的样本量和血清维生素E水平(x±s)。排除标准：(1) 非人群研究；(2) 横断面研究；(3) 未提供样本量或血清维生素E水平；(4) 重复发表的文献；(5) 综述性文献。

由2名研究者分别摘录纳入文献中的信息，意见不一致时通过讨论解决分歧。提取的内容包括：第一作者、发表年份、国家、研究类型、对照来源、病例组和对照组样本量、年龄是否匹配、病例组和对照组血清维生素E水平、血清维生素E测定方法等。

应用Stata 12.0软件进行统计分析，效应量采用食管癌患者血清维生素E水平的标准化均数差(standardized mean difference, SMD)及其95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)进行描述。采用I²和Q检验评估纳入研究间的异质性；若I² < 50%, 且Q检验的P>0.05则说明研究间同质性较好，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型合并^[10-12]。按照国家、对照来源、样本量、年龄是否匹配、血清维生素E测定方法进行亚组分析。采用逐一剔除法进行敏感性分析，评估效应计量是否稳定可靠。采用漏斗图法以及Egger′s检验和Begg′s检验评价纳入的文献是否存在发表偏倚^[12]。

表 1

表 1 纳入meta分析文献一般特征 第一作者 发表年份 国家 研究类型 对照来源 样本量 年龄匹配 血清维生素E水平(x±s，μmol/L) 血清维生素E测定方法 病例组 对照组 病例组 对照组 Nomura AM[13] 1997 美国 病例对照 社区 69 138 是 13.75±1.18a 14.26±0.80a 高效液相色谱法 王贵吉[14] 1998 中国 病例对照 社区 32 32 是 22.09±3.41 24.59±3.41 微量荧光法 杨金禄[15] 2002 中国 病例对照 社区 45 50 是 17.50±7.40 24.70±6.90 亚铁嗪显色比色法 Lagadu S[16] 2010 法国 病例对照 社区 15 42 是 34.77±12.27 38.73±9.47 高效液相色谱法 赵雍凡[17] 2001 中国 病例对照 医院 23 17 否 9.79±2.44 9.14±2.20 高效液相色谱法 俸家富[18] 2003 中国 病例对照 社区 13 27 否 40.93±13.26 43.53±9.26 菲罗琳比色法 韩培[19] 1993 中国 病例对照 社区 9 80 否 6.93±1.41a 7.48±1.69a 荧光分析法 王建峰[20] 2006 中国 病例对照 医院 32 32 是 22.09±3.40 24.59±5.13 微量荧光法 肖萍[21] 2006 中国 病例对照 社区 120 120 是 3.84±2.76a 5.08±3.03a 高效液相色谱法   注：a单位为μg/mL。

表 1 纳入meta分析文献一般特征

共检索出相关文献251篇(中文文献68篇，英文文献183篇)，根据纳入和排除标准进行剔除，最终纳入9篇文献(中文文献7篇，英文文献2篇)，累计病例组患者358例，对照组人群538例。

图 1

图 1 食管癌患者血清维生素E水平的meta分析

对纳入的9篇文献进行异质性检验，结果显示文献间存在显著的同质性(I²=40.6%，P>0.05)，故采用固定效应模型。meta分析结果显示，病例组食管癌患者血清维生素E水平较对照组人群低(SMD=-0.50, 95%CI=-0.65~-0.36, P < 0.001)。

表 2

表 2 食管癌患者血清维生素E水平亚组分析 组别 文献数 异质性检验 效应模型 SMD值 95%CI P值 I2值 Q值 P值 国家 中国 7 54.7 13.25 0.04 固定 -0.50 -0.67~-0.33 < 0.001 其他a 2 0.0 0.21 0.65 固定 -0.51 -0.77~-0.25 < 0.001 对照来源 医院 2 76.7 4.30 0.04 固定 -0.25 -0.64~0.15 0.221 社区 7 17.0 7.23 0.30 固定 -0.54 -0.69~-0.39 < 0.001 样本量(例) ≤50 2 19.5 1.24 0.27 固定 0.03 -0.43~0.49 0.896 >50 7 6.4 6.41 0.38 固定 -0.56 -0.71~-0.41 < 0.001 年龄匹配 否 3 0.0 1.97 0.37 固定 -0.08 -0.46~0.30 0.684 是 6 16.1 5.96 0.31 固定 -0.57 -0.72~-0.42 < 0.001 测定方法 高效液相色谱法 4 44.1 5.36 0.15 固定 -0.41 -0.59~-0.24 < 0.001 其他b 5 21.8 5.12 0.28 固定 -0.67 -0.91~-0.43 < 0.001   注：a包括美国和法国；b包括微量荧光法、亚铁嗪显色比色法、菲罗琳比色法和荧光分析法。

表 2 食管癌患者血清维生素E水平亚组分析

亚组分析结果显示，国家为中国和其他国家、对照来源于社区、样本量>50例、年龄匹配、测定方法为高效液相色谱法和其他方法的研究中病例组食管癌患者血清维生素E水平均低于对照组人群(均P < 0.001)。

对每篇文献逐一剔除进行分析，结果发现1篇文献^[15]对本研究结果影响较大，剔除该文献后，各研究间存在显著同质性(I²=6.2%，P>0.05)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，病例组食管癌患者血清中维生素E水平较对照组人群低(SMD=-0.44，95%CI=-0.59~-0.29，P < 0.001)，提示本研究meta分析结果较为稳定。

本研究漏斗图未发现有明显的不对称，提示存在发表偏倚的可能性较小；Egger′s检验(t=0.64，P=0.542) 和Begg′s检验(Z=0.94，P=0.348) 也未显示存在明显的发表偏倚。

维生素E是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是主要的抗氧化剂及自由基的清除剂，可抑制脂质过氧化^[22]，而维生素E预防肿瘤发生的作用可能与其具有强抗氧化性有关^[23]。研究表明，维生素E可通过抗脂质过氧化阻抑亚硝胺诱导食管癌发生，也可通过增强微粒体过氧化氢酶的活性抑制食管癌发生^[21]。此外，大量流行病学研究同样发现维生素E可以降低食管癌的发生风险^[24-27]，然而也有研究认为维生素E的摄入可能并不会影响食管癌的发生^[28-29]，为此，本研究对食管癌患者血清维生素E水平进行了meta分析。结果显示，病例组食管癌患者血清维生素E水平较对照组人群低(SMD=-0.50, 95%CI=-0.65~-0.36, P < 0.001)。

亚组分析结果显示，在以社区人群为对照的病例对照研究中，食管癌患者血清维生素E水平有所降低，而在以医院为基础的研究中，食管癌患者与对照组血清维生素E水平差异无统计学意义，可能是在以医院为基础的研究中，病例组患者改变了原有的生活方式，包括饮食方式及种类等的改变，进而影响了血清维生素E的水平，缩小了病例组与对照组之间血清维生素E水平的差距。此外，大样本量研究表明病例组食管癌患者血清维生素E水平较对照组人群低，但在小样本量研究中并未发现此种关系，原因可能是小样本量研究抽样误差较大、检验差异功效低，从而得出了阴性的结论。血清维生素E水平的测定方法较多，包括微量荧光法、亚铁嗪显色比色法、菲罗琳比色法、荧光分析法、高效液相色谱法等。有研究表明，在同时测定血清多种维生素水平时，高效液相色谱法较其他方法更准确、更普遍^[30-31]，因此本研究根据血清维生素E水平测定方法进行了亚组分析，结果显示，无论采用何种方法测定食管癌患者血清维生素E水平均有所降低。有研究表明，不同国家的生活方式、环境、遗传基因等不同^[32-35]以及年龄的不同^[36]均会影响血清维生素E的水平，因此本研究以研究对象分布国家以及是否经年龄匹配为根据也进行了亚组分析，结果同样显示食管癌患者血清维生素E水平较低。

综上所述，食管癌患者血清维生素E水平较低，提示维生素E可能具有降低食管癌发生的作用。敏感性分析和发表偏倚检验结果显示，本研究meta分析结果稳定，且不存在发表偏倚，但是本次纳入meta分析的研究均为病例对照研究，较易产生回忆偏倚和入院率偏倚，因此在今后的研究中需要开展大量的随机对照研究及队列研究去证实维生素E与食管癌发生的关系，从而为食管癌的病因及防治提供参考依据。