2. 中国医科大学公共卫生学院
埃博拉病毒属纤丝病毒科,是一种可引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒,主要危及到乌干达、刚果、加蓬、苏丹、科特迪瓦、利比里亚、南非等国家,死亡率较高,约在50%~90%[1-2]。该病毒潜伏期从2~21 d不等,通常以5~10 d 常见,人的主要感染途径为接触患者或感染动物的体液、分泌物等[3]。埃博拉病毒共包括5种亚型,其中发生在扎伊尔、苏丹和科特迪瓦的3种亚型均已被证实能使人类致病。世界卫生组织已将埃博拉病毒列为对人类危害最严重的第四级病毒,规定相关病毒研究及药物研发等必须在4级生物安全实验室(biological safety laboratory-4,BSL-4)级实验室中进行[4]。
1 流行特征目前,研究普遍认为埃博拉病毒的自然宿主为狐蝠科的果蝠,尤其是锤头果蝠、富氏前肩头果蝠和小领果蝠[5]。法国研究人员在暴发过埃博拉疫情的加逢和刚果捕捉了上千只不同动物,通过检测,发现29只蝙蝠体内的血液、肝脏和脾脏中均发现感染过埃博拉病毒,但未出现临床症状。故而,他们推测蝙蝠可具备成为埃博拉病毒自然宿主的条件[6-7],但其在自然界的循环方式尚不清楚。
1976年埃博拉出血热首次在非洲苏丹、扎伊尔同时出现暴发流行。其中扎伊尔发病318例,死亡280例,苏丹发病284例,死亡151例,其病死率分别为88%和53%[8-11]。疾病爆发流行的主要原因是首例患者患病后,与其密切接触的同事、亲友及相关的医务工作者相继被感染,导致该病的急性大规模爆发流行。1979年在苏丹发生该病的第三次流行,主要在首发病例家庭内部护理患者的过程中发生继发传播感染,最终造成33人患病,22人死亡,病死率高达67%。此后的十多年过程中,埃博拉出血热逐渐淡出了人们的视野,只有在少部分地区有散在的发病个案,并未出现大规模流行。直至1995年扎伊尔地区爆发了第四次大规模流行,埃博拉出血热又重新引起广泛的关注。此次爆发出现发病315例,死亡245例,病死率为77%。首发病例是一名实验室工作人员,其后为他治疗护理的人员相继被感染,造成流行。在采取有效的防护措施后,该病爆发得到了有效的控制。在随后的两年时间里,相继在刚果、加蓬、南非等地发生数次大规模的流行,导致死亡约412人。从2000年直至2014年,埃博拉病毒在苏丹、乌干达、刚果、几内亚、利比里亚、尼日利亚和塞拉利昂等国家和地区先后出现爆发流行18次,总患病人数约7 697人,死亡人数约3 793人,平均致死率为49.28%。从地区分布特征来看,埃博拉出血热流行的地区大部分均在非洲,苏丹、扎伊尔、科特迪瓦、肯尼亚等地。北美、东南亚、欧洲等也曾有病例报告,但多为实验室感染。埃博拉病毒在人群中普遍易感,未见有年龄的差异。在已报道的病例中,以成年人为主,女性较男性感染率高。发病无明显季节性[12-15]。
2 传播途径目前认为感染埃博拉病毒的人类和灵长类为主要的传染源,但根据几次埃博拉出血热的大规模流行数据显示,该病在人人间传播随其传播次数的增长,其传染能力明显下降,一般不超过2次。在患病末期恢复的患者,其传染性较早期明显下降。埃博拉病毒的主要传播途径为接触传播,接触病人和被感染动物的血液、分泌物及其污染物可以引起病毒感染。其次,医源性感染也颇为重要,共用不合格的的医疗设施或针头等器具等,都会导致病毒的传播[16-17]。虽然人人之间因呼吸道经空气传播的病理尚未见报道,但已有研究显示灵长类动物间埃博拉出血热是可以通过气溶胶传播的。此外,消化道、性接触均是潜在的可能传播埃博拉出血热的途径[15, 18-19]。
3 免疫学致病机制研究人员利用小鼠、豚鼠和灵长类动物如猴等进行了大量动物模型实验,研究和探讨埃博拉病毒感染机体的致病机制。实验显示,埃博拉病毒可经黏膜进入机体,早期即可导致主要免疫细胞,如单核-吞噬细胞系统、树突状细胞等大量被激活并复制,进而诱导大量细胞因子和趋化因子的分泌,其中以促炎性细胞因子和趋化因子为主,这些因子又可以正反馈的方式进一步导致免疫细胞的聚集和活化[20-24]。在抗病毒的免疫反应过程中,γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)起到了重要的保护作用。通过对病死患者和实验动物的研究检测,发现IFN-γ的表达分泌明显减少,阻断IFN-γ/signal transducer and activator of transcription 1 (STAT 1)(信号转导和转录激活因子1)信号通路,可诱导多种免疫细胞大量凋亡[25-27]。同时多种细胞表面分子可明显影响机体凝血功能;其直接散播和复制也能导致大量组织损伤。
4 药物与疫苗研发目前,尚无针对埃博拉病毒引起的人高致死性出血热的治疗方案与特异性药物。临床上治疗方法仍主要是对症治疗和支持疗法。2014年西非埃博拉疫情爆发流行,引起了世界的广泛关注,也出现了大量针对该病毒的药物和疫苗研究。其中有几种药物和疫苗已在灵长类动物模型中被证实具有针对埃博拉病毒感染的保护效果[28-33]。研究最多的是一种混合单克隆抗体鸡尾酒疗法[34-35]。利用重组优化的单克隆抗体和抗埃博拉病毒混合抗体联合腺病毒载体干扰素α的复合抗体(ZMAb)组成的新药ZMapp在非人类灵长动物实验中进行研究,结果显示,恒河猴感染埃博拉病毒后5 d,给予ZMapp进行治疗,可有效治愈模型组实验动物,具有明显的保护作用。已有2例感染埃博拉病毒的医护人员经静脉注射ZMapp,病情好转并最终治愈。但仍需进一步临床检测和实验数据来验证ZMapp的有效性。另一渴望成为获得认证的抗埃博拉病毒感染的药物是法匹拉韦。法匹拉韦作为一种抗流感药,作用于RNA聚合酶,可有效抑制病毒RNA的合成。动物实验和体外研究均证明法匹拉韦可明显清除扎伊尔型埃博拉病毒[36]。且已有4例埃博拉出血热患者在应用法匹拉韦后全面康复。目前正处于临床试验阶段。此外,靶向沉默埃博拉病毒基因的小RNA干扰治疗药物(TKM-Ebola),因曾在试用中发生严重不良反应而被叫停,但被允许进行临床试验。
针对埃博拉病毒的疫苗研究多以黑猩猩等非人类灵长动物为实验动物。目前研究最多的包括两种,重组病毒载体疫苗(rVSV-ZEBOV)和腺病毒载体疫苗(cAd3-ZEBOV)[37-39]。动物实验结果表明,接种疫苗后机体可产生埃博拉病毒抗体或分化出抗病毒细胞,可有效组织埃博拉病毒感染。疫苗研究已完成Ⅰ期临床研究,目前计划于西非等国家进行II/III期临床试验。
5 小结与展望虽然目前中国尚未发现有原发性埃博拉病毒感染病例,但由于近年来中国与世界各国之间的贸易、金融、经济、旅游等方面的来往日益频繁,该病毒可能会通过任意一种方式进入中国,并且由于中国并无有效预防该病毒的药物及疫苗且医务人员并无治疗该种疾病的经验,很可能会造成局部暴发,严重威胁人们的健康。针对近几年来埃博拉疫情在非洲等国家的流行,中国在2014年8月1日发布埃博拉出血热防控方案,给预防控制埃博拉病毒提供支撑。同时中国也应该与各国展开合作,共同分享检测与研究结果,从而加快抗埃博拉疫苗及药物的研究进度,更早的全球性的消灭埃博拉病毒。
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