糖尿病已成为危害发展中国家居民健康的主要慢性疾病，中国人95%的糖尿病为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)，发病隐匿、病程长、引发多脏器损害，严重时导致患者伤残甚至死亡，严重损害个体的生命质量和生活质量，也给家庭和社会带来沉重的疾病负担^[1-3]。最近的研究发现，维生素D可以降低肿瘤、1型糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性疾病的危险，而且血清中[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]浓度与T2DM患病率负相关^[4-7]。人群中维生素D的缺乏会造成胰岛素分泌减少、导致糖耐量异常。Cigolini等^[8]报道了T2DM患者血清25(OH)D浓度较对照组明显降低，Borissova等^[9]开展了包含10例T2DM患者和17例年龄、体质指数匹配的健康个体的病例对照研究，通过葡萄糖钳夹技术测定第一时相胰岛素分泌和第二时相胰岛素分泌，证实了上述结果。为了解维生素D对T2DM的预防和改善作用的相关机制，本文主要通过介绍维生素D在胰岛β细胞、胰岛素抵抗、炎症和免疫以及基因多态性几个方面，从分子生物学角度对其与T2DM的相互关系进行如下综述。

2型糖尿病发病的中心环节是胰岛β细胞功能障碍^[10]，一项大样本流行病学调查显示，胰岛功能从确诊为糖尿病前10~12年开始下降，到诊断时胰岛β细胞功能已下降50%，侧面印证了胰岛β细胞功能随着糖尿病进展逐渐减退的说法^[11]。维生素D对胰岛β细胞的作用主要表现在促进胰岛素分泌，调节β细胞增殖、分化和抑制β细胞凋亡3个方面。上个世纪，研究者们陆续在胰岛β细胞内发现了1, 25-dihydroxyvitamin D3[1, 25(OH)₂D₃]受体(vitamin D receptor, VDR)以及催化25(OH)D转化为1, 25(OH)₂D₃的1-α羟化酶^[12-13]；在维生素D缺乏[以血清25(OH)D为判断依据]的人和实验动物体内，存在糖耐量异常、胰岛素分泌减少和对外源性胰岛素低反应，补充维生素D后，糖耐量得以改善，葡萄糖刺激的胰岛素分泌得到恢复^[14-15]；Norman等^[16]采用大鼠离体胰腺灌注技术和放射性免疫测定评价维生素D缺乏对大鼠胰岛素分泌的影响，在灌注30 min葡萄糖和精氨酸后，维生素D缺乏的大鼠胰腺分泌的胰岛素较对照组明显减少；为进一步探索维生素D与胰腺内分泌功能的关系，VDR基因敲除大鼠应运而生，据报道此类小鼠与野生型相比糖耐量异常，急性时相胰岛素水平降低^[17]；这些结果均提示维生素D可能与胰岛素分泌有关。

维生素D对胰岛素分泌的作用途径之一是通过1, 25(OH)₂D₃与胰岛β细胞溶质受体VDR结合，发挥使特定基因激活的基因组效应。1, 25(OH)₂D₃在与胰岛β细胞中VDR结合后可以增加胰岛素原mRNA表达，人类胰岛素基因启动子区域存在维生素D反应原件^[18]，Maesto^[19]等报道了1, 25(OH)₂D₃可以转录激活人胰岛素基因。钙元素对于胰岛素分泌十分重要。在1, 25(OH)₂D₃刺激β细胞胰岛素分泌后，细胞溶质Ca²⁺浓度明显升高^[20]；Milner等^[21]对兔胰腺体外培养发现当培养介质中缺少钙离子时，胰岛素的分泌受到抑制。因此，维生素D调节β细胞胰岛素分泌的另一可能机制是通过电压依赖型钙离子通道调节细胞溶质内Ca²⁺水平^[20]。利用胰岛β细胞系RIN 1046-38以及MIN6进行体外培养实验发现，1, 25(OH)₂D₃可以增加细胞在氧化应激反应下的增殖率^[14]，这也为维生素D调节胰岛β细胞损伤提供了新的可能路径。

维生素D主要从以下3个方面影响胰岛素敏感性：(1)增加胰岛素靶组织中胰岛素受体的数目；(2)促进骨骼肌和脂肪组织中脂肪酸分解代谢；(3)下调炎症因子的表达。胰岛素受体分布于胰岛素靶组织中，如骨骼肌和脂肪组织，胰岛素通过与其受体结合，使这些细胞发生一系列改变，提高靶组织对于葡萄糖的摄取和利用。大多数T2DM发病是由于胰岛素受体缺陷、葡萄糖利用率降低，导致胰岛素抵抗^[22]。骨骼肌等胰岛素靶组织中同时存在着VDR，显示维生素D可以调节胰岛素作用能力，维生素D可能通过增加VDR的表达，刺激体外胰岛素受体表达，提高胰岛素介导的葡萄糖转运能力^[23]。关于胰岛素抵抗与脂代谢失调发生的先后顺序问题尚存在争论，不过肝脏和骨骼肌中的脂质堆积会加重胰岛素抵抗，已有研究发现维生素D可以激活过氧物酶体增殖激活受体-δ(peroxisome proliferator activator receptor-δ, PPAR-δ), 促进脂肪酸分解代谢，提高骨骼肌和脂肪细胞的胰岛素敏感性^[24-25]。T2DM的炎症学说认为炎症因子是胰岛素抵抗病理机制中脂毒性和糖毒性产生的关键环节^[26]，维生素D有调控炎症因子增殖和活性的作用，从而缓解炎症因子导致的胰岛素抵抗。此外，有研究表明，脂肪细胞内游离钙^[Ca2+]i浓度增高会减弱胰岛素信号，下调胰岛素介导的葡萄糖摄取，产生胰岛素抵抗^[27]，而维生素D有维持细胞内外钙稳态方面的作用，因而可以间接改善胰岛素抵抗^[28]。

关于T2DM的炎症学说正日益受到关注，不少研究发现肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、环氧化酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)等炎症因子在2型糖尿病患者体内高表达，T2DM可能是一种与免疫功能紊乱有关，由细胞因子介导的免疫性疾病^[29]。炎症因子可能通过诱导胰岛β细胞凋亡和增加胰岛素抵抗，从而在T2DM发病过程中产生作用，具体的机制有待进一步研究^[20]。有研究者发现，激活的T淋巴细胞和巨噬细胞表面存在VDR，提示维生素D可能有免疫调节功能^[30]。据研究报道，维生素D可以作用于抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突状细胞)，通过抑制树突状细胞的成熟、减弱这些细胞的抗原呈递能力，影响T淋巴细胞的激活，在调节固有免疫系统方面发挥作用^[20]。而T2DM与固有免疫系统激活有关^[31]，因此维生素D可能在改善T2DM中起作用。另一方面，维生素D通过与细胞因子基因启动子区域的维生素D反应原件结合^[32]、抑制核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)活性和增加钙结合蛋白D28k的表达，调节炎症因子的增殖和活性，下调白介素-2(interleukin-2, IL-2)、IL-6、白介素-12(interleukin-12, IL-12)、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、TNF-α、肿瘤坏死因子-β(tumor necrosis factor-β, TNF-β)的表达^[33]，缓解细胞因子介导的β细胞凋亡和胰岛素抵抗。以上证据表明维生素D可以从免疫学角度改善T2DM。

相当多的人群实验(包括横断面研究、病例对照研究和队列研究)均报道了维生素D在T2DM发生发展中起重要作用：T2DM或糖耐量异常者与对照组相比血清25(OH)D浓度降低^[34]；血清25(OH)D浓度与胰岛素抵抗负相关，与胰岛β细胞功能正相关^[35]；糖耐量异常者补充维生素D可以缓解血糖过多、改善胰岛素抵抗^[36]。不过关于此领域的相关研究结论尚未统一，矛盾结果依然存在。Oosterwerff等^[37]在荷兰招集了130名有糖尿病前驱症状、维生素D缺乏的非西方移民开展随机化安慰剂对照试验，4个月后，维生素D补充组与安慰剂对照组胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性并无明显差异。Scragg等^[38]对美国第三次全国营养调查数据进行分析发现，在西班牙裔白人(OR=0.25，95%CI=0.11~0.60)和墨西哥裔美国人(OR=0.17, 95%CI=0.08~0.37)中维生素D水平与糖尿病风险负相关，但是在非西班牙裔黑人中不存在上述关系。出现这一矛盾的可能解释是不同人群对维生素D的反应存在差异性。

VDR广泛存在于肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰岛β细胞、免疫细胞等组织中^[39]。1, 25(OH)₂D₃与细胞溶质VDR结合后，经磷酸化作用改变构象，进入细胞核中与类视黄醛X受体结合形成复合体。此复合体可以作用于靶基因启动子区域的维生素D反应原件，调节靶基因的表达^[20]。上述过程是维生素D发挥其生物学效应的基础，当VDR基因发生变异时，维生素D的效应可能会受到影响。VDR基因位于人类12号染色体长臂1区3带上，由11个外显子和8个内含子组成，可以特异性调节许多靶基因的转录^[40]。

VDR基因多态性通常指人群中VDR基因发生微小的单核苷酸序列变异，存在2种或多种不连续的基因型或等位基因。ApaI、BsmI、FokI、TaqI是常见的VDR基因多态性位点，主要从钙代谢、胰岛素分泌调节和细胞因子表达调控等方面影响T2DM的发病^[41]。一项在居住于伦敦的健康孟加拉裔亚洲T2DM高危人群中开展的基因型测定实验显示，胰岛素分泌存在基因剂量效应(P=0.003)，即aa基因型组胰岛素分泌最少，Aa基因型组居中，AA组胰岛素分泌最多^[42]。杜弢等^[43]采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态法对473例T2DM患者和380名健康对照人群检测VDR基因FokI位点基因型，发现T2DM患者f等位基因频率高于对照组人群(P < 0.05)，T2DM患者Ff和ff基因型的口服葡萄糖2 h后胰岛素水平均低于FF基因型组(均P < 0.05)，提示等位基因f是T2DM的易感因素。

关于维生素D缺乏会增加T2DM患病风险的结论已经相当明确，不过维生素D在T2DM发病过程中作用的具体机制尚未被阐明，有待于进一步研究。虽然来自流行病学方面的证据呈现2种相反的结果，但是仍需意识到研究人群的维生素D基线水平不一致，种族异质性、研究的干预时间长短不一，对于维生素D缺乏的定义不统一，研究对象T2DM的严重程度等对于结果的影响，值得注意的是，在对荷兰非西方移民开展的安慰剂对照实验中发现，排除已经患有糖尿病的个体后，补充维生素D组的个体胰岛素分泌指数有所提高，提示维生素D补充可能对于已经患有糖尿病个体无改善作用^[28]，但是相关的结论并没有被广泛接受。另一方面，人群研究的局限性，如存在回忆偏倚、缺乏重复测量25(OH)D浓度、缺乏食物中维生素D摄入量的定量评估、缺乏阳光暴露数据值等也可能不同程度地影响人群干预的研究结果^[44]。动物实验会避免这些缺陷，在探讨最适维生素D补充剂量、给药方式以及干预周期方面具有优势，但需要指出的是，动物实验得出的有效的维生素D补充剂量不能直接外推到人类，因为人类还存在其他的维生素D来源^[45]。因此，在维生素D对于T2DM的临床应用方面，还需要更多的实验来探索维生素D的作用机制以及评估长期高剂量维生素D补充的安全性。