糖尿病是一种典型的内分泌代谢性疾病，已成为全球继肿瘤、心脑血管病之后的第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。据报道，中国糖尿病的发病率已经超过了全球的平均水平，是世界上第一糖尿病大国^[1-2]。现代医学认为糖尿病发病可能是基因易感性、生活方式改变、老龄化和社会经济因素等综合作用的结果^[3-4]。然而，目前这些危险因子已不能够完全解释2型糖尿病在人群中的发病率持续增加的现象，越来越多的研究表明，环境雌激素(environmental estrogens，EEs)暴露是糖尿病不可忽视的危险因子之一^[5]，糖尿病的发病率与周围环境污染物暴露的联系已经越来越紧密^[6]。为此，本文针对几种主要的EEs暴露与糖尿病发病可能潜在的作用机理及面临的问题综述如下。

EEs是广泛存在于自然界并能影响人类健康的一大类外源性化学物的总称。表现出拟雌激素样活性，能够影响正常机体内分泌系统，引起功能异常。EEs主要来自塑料增塑剂、洗涤剂、阻燃剂、杀虫剂、防腐剂等人类环境中的各种化学制品。按其化学结构差异主要分为双酚类、烷基酚类、邻苯二甲酸酯类、多氯联苯类等。EEs种类繁多，在人类环境中分布广泛，极易被人类或动物吸收，对机体健康造成影响。

随着全世界范围的工业化进程，不管是直接接触EEs的职业人群，还是生活居住在EEs排放源周边的居民，甚至是远离暴露源的一般人群，均会在不同程度上受到EEs的污染。有研究证实，EEs 可对生物体内分泌系统造成影响，严重危害生物个体及其后代^[7]。越来越多的实验研究发现，EEs的暴露很可能与糖尿病的发病有关^[8]，EEs可影响胰岛B细胞的生理功能，加速胰岛B细胞凋亡，引发胰岛素抵抗和糖尿病发病^[9]。此外，最新的实验研究显示，EEs在机体暴露量的增加与糖尿病发病二者之间存在显著的相关关系，从而提出EEs可能会增大糖尿病发病风险，是影响糖尿病发病的危险因子之一^[10-11]。2003—2004年针对美国成年男性的健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)结果显示，血清中溴代阻燃剂(brominated flame retardants，BFRs)浓度值与糖尿病发病相关，二者剂量-效应关系呈倒U 型^[12]。在美国对1 455名志愿者进行尿液中双酚A(bisphenol A，BPA)含量测定，结果表明尿液中BPA的含量与糖尿病发病有显著相关性^[13]。2011年美国国家毒理学会(The National Toxicology Program，NTP)对环境化学物质与肥胖、糖尿病、代谢综合征之间的关系进行流行病学调查和评估，结果显示BPA的暴露与糖尿病发病相关^[14]。Nadal等^[15]认为BPA、壬基酚(nonylphenol，NP)可与细胞核上的雌激素受体结合，发生胰岛素抵抗现象并影响胰岛B细胞的内分泌功能。

NP是一种应用广泛的工业用品，具有拟雌激素样活性和持久污染性^[16]。近些年来，关于NP损伤内分泌腺功能的研究越来越多。因此，近年来国内外有不少学者研究机体暴露于NP后对血糖、胰岛素以及胰腺功能的影响。如，有动物实验显示，长时间(45 d)NP染毒后大鼠血糖水平和血浆胰岛素水平升高，而短时间(7 d)NP染毒后血浆胰岛素水平升高，血糖水平降低^[17-18]。同时，Adachi等^[19]将离体胰岛暴露于NP中培养一定时间后胰岛素分泌增加，而急性暴露则不会引起胰岛素分泌发生可检测到的变化。在啮齿类动物实验中，雌激素给药可诱发实验动物胰岛细胞肥大，胰岛细胞的直径随着雌二醇(estradiol，E₂)或酚类雌激素暴露量增加而增大；虽然在一组实验中降低了250 μg/L NP或BPA，但是实验结果仍可以说明一定剂量的EEs对B细胞存在细胞毒性^[20]。单伟等^[21]研究不同剂量NP对大鼠胰腺内分泌功能的影响，结果显示，NP不但可以损伤胰岛B细胞，还可以刺激胰岛A细胞的增生，同时，血液中葡萄糖含量出现明显的增高；此外，NP作为一种环境内分泌干扰物还可导致胰腺内分泌功能减低，且剂量越高损伤越明显，同时胰岛B细胞的活力随酚类雌激素浓度的增加而降低。Finucane等^[4]还采用离体试验得出了EEs 与小鼠B细胞胰岛素分泌的剂量-效应关系。一些烷基酚化合物，如辛基酚(octyl phenol，OP)和NP，当浓度达到250 mg/L(高剂量)时胰岛素分泌受抑制，当浓度为2.5 μg/L (低剂量)时胰岛素分泌增加，二者剂量-效应关系呈倒U型^[22]。而OP和NP等人工合成的雌激素化合物的高胰岛素效应是干扰胰岛素分泌的作用机理之一^[4]。

BPA是工业制造中一类重要的增塑剂，在塑料制品中应用广泛。BPA暴露后刺激胰岛B细胞产生和释放胰岛素^[23]。有研究表明，BPA可以导致大鼠胰岛B细胞功能亢进，引起胰岛素分泌水平显著增高，影响大鼠体内血糖的稳态，造成糖代谢紊乱^[17]。BPA在与B细胞上经典的雌激素受体ERα和ERβ结合的同时，在一定血糖浓度刺激下还可与非经典雌激素受体结合发生作用，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，促进KATP通路关闭，去极化打开L型Ca²⁺通道，从而促进Ca²⁺内流和胰岛素释放。有动物实验显示，BPA可以导致大鼠发生餐后高血糖和胰岛素抵抗现象^[24]，BPA暴露后小鼠出现血糖快速降低和血胰岛素含量升高，接着用天然的雌激素受体拮抗剂氟维司群进行处理，发现实验组血糖浓度降低，血胰岛素浓度升高却不受影响，BPA对于血糖及胰岛素水平的快速调节主要是通过非经典雌激素受体途径实现，而对照组对于氟维司群不敏感^[25]。长时间BPA暴露会对胰岛B细胞发挥慢性毒作用，其调节作用主要通过经典的雌激素受体途径完成。动物实验发现，连续4 d 给予小鼠100 μg/(kg·d)BPA经灌胃染毒后，实验组小鼠胰岛素分泌量高于对照组，推测胰岛B细胞的该反应可能是对外周组织胰岛素抵抗产生的代偿作用，但也不排除是BPA直接作用胰岛B细胞后产生的结果^[26]。不仅如此，Aston-Mourney等^[25]发现，对大鼠连续4 d进行BPA注射染毒，血清胰岛素含量是正常对照组的1.57倍，然而血糖含量却无明显变化，但引发明显的胰岛素抵抗现象。长时间接受BPA暴露会过度的刺激胰岛素的信号通路，可能造成胰岛B细胞的凋亡，导致非肥胖型糖尿病小鼠自发性糖尿病的发展^[27]。

TCDD是一类含氯有机化合物的总称，既是EEs，也是一种持久性的有机污染物，其结构稳定，在环境中可通过食物链在生物体内蓄积^[28]。关于TCDD增加糖尿病的发病风险，起始于职业人群暴露的研究，越南战争中"橙剂"事件的研究最为典型，结果显示血液中TCDD的浓度与糖尿病发病相关^[29-30]。不同时期针对越战士兵的研究结果均显示，TCDD是糖尿病发病的一个危险因素，即血液中TCDD浓度越高，糖尿病发生的风险越大，二者呈剂量-反应关系^[31]。此外，Turyk等^[32]选择五大湖地区的居民为研究对象，检测个体体内农药主要代谢产物水平，结果显示，随着机体内TCDD水平的增加2型糖尿病的患病率也随之增大。Novelli等^[33]研究发现，小鼠离体胰岛经TCDD染毒后，胰岛细胞分泌的胰岛素含量较对照组减少。Simona等^[34]进一步用TCDD染毒胰岛细胞INS-1E结果发现，TCDD暴露显著降低了胰岛B细胞的成活率，导致大量胰岛B细胞的凋亡，具有分泌活性的B细胞数量减少。

糖尿病作为一种终身性、全身性的代谢性疾病，治愈十分困难。WHO早前已经公布了糖尿病的危险因素，近些年来，越来越多的人关注和重视环境因素带来的影响。把人们的焦点从既往的行为生活方式、遗传等诱发因素拓展到环境因素上来，更加全面的了解糖尿病的发病原因对于糖尿病的预防和行为干预的提出具有现实意义。虽然现有的流行病学研究和动物实验已经证实EEs暴露与糖尿病发病的相关性，但是并没有明确的提出二者之间的作用机理，需要进行大样本的流行病学调查和动物实验去探讨和明确二者的作用机制，为糖尿病的防治提供有针对性和有效性的医学参考。