兴奋效应( hormesis) 指毒物在低剂量时表现为刺激效 应，一般有益于受试生物体，而在高剂量时表现为抑制效 应^〔1〕，在剂量－ 反应关系上表现为倒U( 或β) 、J 形曲线，具 体为哪种类型取决于毒物的检测终点^〔2〕。近年对兴奋效应 研究认为，与毒理学经典模型阈值模型和线性非阈值模型相 比，兴奋效应是一个更加普遍和基础的剂量－ 反应模型^{〔3, 4〕}， 特别是在低剂量领域应用广泛^〔2〕，对经典模型提出了挑 战^〔5〕。目前，国内外学者对毒物兴奋效应研究最多的是低剂 量辐射和低剂量重金属兴奋效应，兴奋效应在毒理学、药理 学、环境科学、生物医学和临床疾病治疗等领域都有着重要的 潜在应用价值，本文对兴奋效应及其潜在应用价值综述如下。

Calabrese 曾对20 世纪60 年代 中期发表的毒理学杂志21 000 多篇毒理学文章进行统计，发 现近40%的文献报道中有低剂量兴奋效应现象^〔6〕。表明兴 奋效应存在普遍性，是一种广泛存在的生物学现象。兴奋效 应广泛存在于不同种属、不同结构的化学物及生命终点。低 剂量兴奋效应并不局限于某些特别的种类，而是普遍存在于 微生物、植物、动物和各类毒物( 辐射、金属等致癌物或非致 癌物) 及各类生命终点( 包括生长、繁殖、代谢、寿命、肿瘤形 成等) 。其中，真菌是最早研究的模型，大鼠和小鼠是最常用 的动物模型^〔6〕，受试化学物最多的是金属( 占29.6%)^〔7〕，以 生长促进为终点所占的比例最高( 62.2%)^〔8〕。在日常生活 中，兴奋效应现象也随处可见，如酒精、咖啡和尼古丁的刺激 效应，低剂量能刺激神经引起兴奋，而高剂量时会导致中毒。

为评估兴奋效应，Calabrese 和 Blain^〔6〕建立了2 个数据库: 兴奋效应数据库和兴奋效应频率 数据库，对兴奋效应出现的频率、兴奋效应剂量反应特征和兴 奋效应普遍性进行评估，并列出了符合兴奋效应的准则，该准 则包括5 点: 试验设计中是否有未观察到损害作用的剂量 ( no-observed adverse effect level，NOAEL) 、有几个剂量低于 NOAEL、低剂量刺激的范围大小、刺激效应是否存在统计学 意义以及结果可重复性。并根据每个不同因素给定不同的分 值来评估是否是兴奋效应^〔5〕。按照该准则评估，大约有500 多种物质具有兴奋效应。

根据兴奋效应2 个数据库的评估， Calabrese 总结出兴奋效应具备以下定量特征: 低剂量刺激反 应比对照组高30% ～ 60%，大约80%的最大刺激反应低于对 照组2 倍，兴奋效应的刺激范围比兴奋效应反应的幅度易变。 事实上，大多数刺激反应剂量低于NOAEL 10 倍，大约8% 的 刺激范围超过剂量范围的100 倍，约4%超过1 000 倍^〔9〕。因 此在实验设计时，首先应选择一定数量的低浓度组，以观察兴 奋效应的存在及其特征。

低剂量辐射(low dose radiation， LDR) 对机体的兴奋作用是指机体受到LDR 后出现的免疫力 增强、生育能力提高及对肿瘤的抵抗力加强等效应，小剂量 ( 一次性受照在0.1 cGy 以下) 的预先照射能使机体对其后的 大剂量照射产生适应，可减轻大剂量照射引起的损伤或后 果^〔10〕。研究人员通过流行病学调查发现在加拿大和英国的 核电站，工人的癌症发病率和死亡率都低于国家平均水平，低 剂量辐射能降低某些癌症的发病率，很多动物模型验证了此 现象^〔5〕。

低剂量辐射对微生物和动植物产生的生物学效应有^〔11〕: 增加蛋白质合成促进生长、活化基因、清除自由基、刺激免疫 系统、增强生殖能力、延长寿命和降低癌症发病率。而低剂量 辐射产生兴奋效应的机制，在分子水平可用DNA 修复机制 和清除自由基解释，低剂量辐射引起适应性反应，机体通过过 度代偿表现为刺激效应，而机体对继发的高剂量辐射产生抵 御反应。在细胞水平，低剂量辐射兴奋效应能刺激免疫系统， 诱导促红细胞生成素产生，从而增强免疫力，而高剂量辐射抑 制免疫系统。在整体水平，低剂量辐射能产生氧自由基影响 内分泌平衡，可起到延长寿命的作用。而低剂量辐射治疗肿 瘤的机制不是直接杀死癌细胞，而是通过增加细胞毒性T 淋 巴细胞和辅助T 淋巴细胞增强机体的免疫能力，同时抑制T 淋巴细胞和减少T 淋巴细胞的比例，激活机体防御系统^〔12〕， 从而达到治疗肿瘤的目的。

目前已广泛报道了很多金属 具有兴奋效应，包括铝、砷、镉、铬、钴、铜、金、铅、汞、镍、硒、 钒、锡和锌^〔13〕。这些金属产生的毒性不是金属本身，而是相 应的盐，其原理为大多数金属在水溶液中接触氧或其他物质 形成氧化物、氢氧化物等更易溶于水的盐，从而毒性增强^〔14〕。 这些金属中，镉是研究最多的金属，其次是铜、铅、锌和汞。研 究金属兴奋效应的模型中，动物模型占60%，植物模型占 30%，检测终点主要为生长和新陈代谢等指标。Calabrese 建 立的数据库里6 000 多个兴奋效应剂量反应实验，其中大约 有1 000 种金属化合物，金属剂量反应的定量特征表明刺激 反应的幅度低于对照的2 倍，刺激反应的宽度大都低于对照 100 倍，最大刺激反应比零等效应点( zero equivalent point， ZEP) 低10 倍，金属的这些兴奋剂量反应特征和其他种类的 化学物很相似。研究发现镉能致人胚肺成纤维细胞产生兴奋 效应^〔15〕。

虽然金属兴奋效应剂量－ 反应关系谱还未阐明，但研究 表明，金属兴奋效应对机体有利，可能有潜在的服务健康和安 全的作用^〔16〕，例如低剂量铝能促进大脑蛋白质的合成，摄入 低剂量的氟化物能促进骨骼的发育，低剂量镉能降低睾丸癌 发病率并能增强水蚤和鱼的繁殖能力，低剂量铜能增加跳虫 的寿命。

Lefcort 等^〔17〕发现水生蜗牛暴露于低剂量重金属可产生 兴奋效应，生长速度和生殖能力都大于未暴露于重金属的蜗 牛，从而提出疑问: 少量污染是否有利? Damelin 等^〔18〕发现人 细胞暴露于低剂量镉、铜、汞时，细胞活动加速; 低剂量镉作用 于蚌可促进其生长。这些研究表明很多“污染物”对个体和 人群有利，但这些效应对生态系统是否有积极影响，还需要结 合直接和间接的效应去评估。因此，该理论是否能应用于实 践还有待更多实验来验证。

兴奋效应剂量反应在整个生物学剂量反应中代表一种思 考模式的转移，该模式较其他反应模式更普遍，其前景更加广 阔^〔19〕。兴奋效应在毒理学文献中出现频率较高，并已超过了 阈值模型，对当前的毒理学研究影响深远，主要影响研究假 设、实验设计以及模型和检测终点的选择^〔20〕，已广泛应用于 非致癌物和致癌物的危险度评估，特别是在致癌物危险度评 估方面^〔21〕。在有害物质评估方面，兴奋效应证明了在NOAEL 以下的剂量对毒理学有着非常重要的生物学效应。因此， 毒理学家应全面评估整个剂量反应包括低于NOAEL 的剂量 反应关系，在研究设计上增加低剂量区的样本量。也有研究 表明兴奋效应反应在低于NOEAL 区不都是有利，也可能有 害或无生物学意义^〔20〕。

目前，收集到的兴奋效应数据和抗衰老有许多重要的相 似之处，在有关能否延长寿命的实验中，发现平均寿命延长了 10% ～ 30%，这个范围和兴奋效应一致。而且在大多数例子 中，最大效应范围不超过20% ～ 30%。单次或多次暴露于低 剂量有毒物质，可起到抗衰老和延长寿命的兴奋效应作用，这 些兴奋效应物包括辐射、运动、限制饮食、低热、超重力、饮食成 分和活性氧等。因此，Vaiserman 等^〔22〕猜测抗衰老药物延长寿 命的效应可能是因为有兴奋效应剂量反应关系，从而可通过轻 微周期的物理或精神刺激以及调节饮食产生兴奋效应，从而达 到延缓衰老延长寿命作用，但必须采取个体化治疗^〔10〕。

在临床应用方面，发现兴奋效应有重要的临床意义和巨 大的应用价值^〔23〕，可作为治疗方法应用于阿尔茨海默病、骨 质疏松、肿瘤、急性呼吸系统疾病、病毒和细菌感染等疾病。 在免疫学上，可应用于系统性红斑狼疮和甲状腺肿。暴露于 低剂量毒物或辐射可诱发保护效应，研究表明适当的缺血高 热和氧化应激，以及低剂量的过氧化氢、尼古丁、酒精、重金属 和一些细胞毒性药物和致癌物可用于化疗，可降低死亡率并 可使疾病对肝、脑、肾、肺等重要器官的损害降低^〔23〕。所以， 可利用兴奋效应现象，将病人暴露于不产生损害的低剂量毒 物或压力应激下，快速诱导保护效应以达到治疗效果。低剂 量( 1.2 ～ 1.8 cGy) 辐射已广泛应用于治疗癌症，运用放射疗 法治疗非霍奇金淋巴瘤就是辐射兴奋效应应用的成功案 例^〔12〕。

毒物兴奋效应在低剂量范围完善了剂量反应关系，在多 个学科有着重要的应用价值，特别是对危险度评价产生了深 远影响，为治愈癌症和延长寿命带来了希望。但是，兴奋效应 要得到全社会的认可还有漫长的路，首先应该写入教科书让 更多人了解，其次要建立完善的兴奋效应评价体系和早期筛 选方法，进一步探讨兴奋效应的作用机制。最重要的是，兴奋 效应要尽快为管理调控机构所认可，制定出新标准，促进人群 健康和公共卫生进步。