中国公共卫生  2009, Vol. 25 Issue (10): 1277-1279   PDF    
脂肪细胞因子与代谢综合征关系研究进展
杨丽霞1, 豆伍应2, 刘铜华3, 黄宗涛4, 王晓萍4     
1. 甘肃省中医药研究院, 兰州 730050;
2. 甘肃省兰州市榆中县第一人民医院;
3. 北京中医药大学科技处;
4. 甘肃省中医院
关键词脂肪细胞因子     代谢综合征     胰岛素抵抗     肥胖    

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗(in-sulin resistance, IR)为共同病理生理基础, 以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群1。1997年, Zemmet认为上述病症的共同病理基础是IR导致的糖及脂肪代谢紊乱, 故建议统称为代谢综合征2。近年来, 人们对MS的认识不断深入, 特别是很多学者通过大规模流行病学和临床试验研究, 已公认肥胖是MS最重要的危险因素, 并已证实脂肪组织也是内分泌器官, 而且是机体最大的内分泌器官, 可以释放瘦素、抵抗素、脂联素、肿瘤坏死因子等数10种脂肪细胞因子。它们与其他组织分泌的一些因子共同参与MS的发生3。本文对其中最主要的几种脂肪细胞因子的研究进展作一综述。

1 瘦素与MS

瘦素(leptin)是肥胖基因(ob)编码的mRNA表达产物, 是脂肪细胞分泌的脂源性蛋白类激素, 又称肥胖蛋白(obese protein), 由167个氨基酸组成, 分子量为16kD, 有调节体脂及能量平衡的作用4。有研究显示, 肥胖患者血液循环中瘦素浓度为正常人的2倍, 是消瘦者的3倍以上3, 所以, 肥胖患者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症。

瘦素具有广泛的生物学效应, 可以通过激活β细胞瘦素受体介导的三磷酸腺苷敏感性K+通道, 降低Ca2+依赖性蛋白激酶C活性, 使β细胞膜超极化, 从而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 尤其是第一相的胰岛素分泌, 诱发IR。此外, 瘦素基因变异及受体缺陷使下丘脑分泌中枢抑制增加, 食欲肽如神经肽Y (NPY)升高, 导致高胰岛素血症、高皮质醇血症, 使机体内脂肪增多, 间接发生IR5。此外, ShigemuraN等6证明, 瘦素可通过PI3K调控外周组织代谢, 并与胰岛素信号通路交互影响, PI3K是瘦素和胰岛素信号通路的交汇点。由此可见, 瘦素基因变异所引发的IR以及脂代谢紊乱与MS的发生关系密切。

2 抵抗素与MS

抵抗素(Resistin)是由脂肪细胞特异性分泌的富含半胱氨酸的多肽物质, 其基因编码114个氨基酸多肽, 其中20个氨基酸是信号序列, 基因位于人的19号染色体上, 它被认为是联系肥胖与IR的一种激素7。KitadeM等8研究发现, 在遗传性和饮食诱导的肥胖小鼠中, 抵抗素血浆水平均升高。BajajM等9发现血浆抵抗素水平与肝的脂肪含量有关, 并且影响肝对胰岛素的敏感性。UkkolaO等10通过对12对单卵孪生子进行食物增肥实验, 观察到抵抗素基因序列与增肥过程中呼吸熵的变化有关, 而呼吸熵可以反映脂肪参与能量代谢的程度, 这意味着抵抗素基因序列可能会对人体的脂肪代谢产生影响。

最新研究发现11, 人类的肌肉、离体脂肪细胞中均不表达抵抗素, 正常人、胰岛素抵抗者和2型糖尿病患者的抵抗素表达无差异, 体质指数、胰岛素敏感度及其他代谢指标与抵抗素的表达无关, 认为抵抗素基因并未直接参与IR的发生。Moon B等12也认为, 抵抗素并不改变胰岛素受体的信号传导, 而是通过减少细胞表面糖载体的内在活性来影响胰岛素刺激所致糖的摄入。目前关于抵抗素的作用机制尚不清楚, 但是可以确定它与MS关系密切。

3 脂联素与MS

脂联素(adiponectin, APN)也称脂肪细胞补体相关蛋白3, 是一种由apM1基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白, 该基因高浓度表达于白色脂肪组织, 是具有240个氨基酸残基的多肽。APN由脂肪组织特异性表达, 在血浆中含量丰富, 为5~30 ng/L。

研究表明, 任何影响APN水平的因素, 包括APN基因突变、基因转录水平的异常调节等可导致APN水平降低13。有资料表明, 低APN血症的程度与IR和高胰岛素血症相关程度超过了肥胖和糖耐量低减的相关程度, 血浆APN水平的降低在肥胖早期就发现, 在发生2型糖尿病后继续降低, 提示血浆APN水平的降低与胰岛素抵抗的发生和发展有关14。Yamauchi T等15给脂肪萎缩的小鼠注射生理剂量的APN, 发现可以使其IR逆转, 如果联合生理剂量的APN和瘦素, 则可以使全部脂肪萎缩小鼠的IR逆转; BergAH等16给小鼠单独注射纯化的重组APN, 可导致循环中的APN水平上升2~3倍, 并引起短暂的基础葡萄糖水平下降。此外, 在分离的肝细胞中, APN可以增加低于生理水平的的胰岛素控制血糖能力。结果提示, 肥胖和脂肪萎缩小鼠的APN减少预示IR的发生, 是MS发生的主要原因之一。因此, APN将有可能成为治疗IR和2型糖尿病的新靶点17

4 肿瘤坏死因子α与MS

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种非糖基化蛋白, 多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞等具有合成分泌TNF-α的潜能。近年来研究发现, 在肥胖的糖尿病模型鼠脂肪组织中TNF-α表达明显增高, 提示脂肪细胞也可以编码并产生TNF-α18。Nishimura F等19研究发现, 肥胖患者脂肪细胞能产生大量的具有生物学活性的TNF-a, 而在体重减轻后其浓度降低。

研究发现, TNF-α可作为一种独立的或与其他细胞因子协同的细胞毒性因子产生一氧化氮, 直接作用于胰岛β细胞, 被看作是胰岛细胞致病性损害的重要介质20。TNF-α能刺激丝氨酸磷酸化, 抑制其酪氨酸磷酸化以减少葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达而阻断胰岛素信号通路。TNF-α可下调过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPAR γ)的合成和其作用, 而PPAR γ激动剂可减弱TNF-α的作用, 并可能抑制脂肪合成TNF-α。TNF-α可通过调节脂肪细胞基因表达, 介导脂肪组织脂解作用而造成IR。TNF-α可抑制其他脂肪细胞因子如APN的合成及增加游离脂肪酸(FFA)的释放21。TNF-α可刺激其他升糖激素如胰升糖素、可的松、儿茶酚胺、生长激素的分泌, 最终影响胰岛素的作用。

5 围脂素与MS

围脂素(perilipin)是一种可磷酸化调节蛋白。1993年在大鼠附睾脂肪组织匀浆的脂帽部分发现, 特异性表达于脂肪组织及分化成熟的脂肪细胞, 包被于中性脂滴的外围, 故命名为围脂素22。围脂素对脂肪分解具有双向调节性, 在基础状态下, 围脂素保护脂滴内三酰甘油不被脂肪酶水解, 降低脂解速率, 在相关刺激作用下, 围脂素使激素敏感脂肪酶易于接触脂滴内的三酰甘油而加快脂解速率, 从而对三酰甘油的储存和动员发挥基本调节作用23-24

对肥胖及正常妇女皮下脂肪组织中分离的脂肪细胞进行培养, 测定脂解率和围脂素表达量发现, 肥胖妇女脂肪细胞的基础脂解率和非肾上腺素刺激后脂解率较对照组升高2~4倍, 而围脂素蛋白表达量下降50%24, 可见脂解率升高的个体围脂素浓度相对较低。同时, 围脂素的量与循环中甘油和游离脂肪酸浓度成反比。分析认为, 肥胖个体围脂素浓度下降, 基础脂解率升高, 导致循环中甘油和游离脂肪酸浓度升高, 诱发和加重胰岛素抵抗。

6 内脂素与MS

内脂素(visfatin)是新发现的一种脂肪细胞因子。2005年, Mottagui Tabar S等24将分别来自皮下脂肪和内脏脂肪的反转录cDNA为模板获得8800对聚合酶链反应产物, 通过比较发现, 有一段序列在内脏脂肪组织中高度表达, 命名为visfatin。动物实验观察到, 给予胰岛素抵抗和胰岛素缺陷型小鼠注射visfatin可有效降低血糖水平。

Chen MP等25研究发现, 2型糖尿病患者的血浆visfatin明显高于非糖尿病人群。相关分析表明, visfatin水平是2型糖尿病的独立相关因素, 推测visfatin可能在2型糖尿病的发病过程中起一定作用。有研究报道, 肥胖患者脂肪组织处于缺氧状态, 因此, Segawa K等26研究缺氧对脂肪组织visfatin mRNA表达的影响, 以了解肥胖患者血浆visfatin浓度和脂肪组织中visfatin mRNA表达增加的诱导机制, 发现在小鼠vis-fatin启动子上存在2种有功能的缺氧效应元件, 缺氧和缺氧诱导因子1α的过度表达能增强启动子的活性, 从而上调脂肪组织中visfatin mRNA表达; 肥胖患者体内visfatin水平增高。

对Visfatin的发现已经推进了糖尿病和肥胖、脂肪组织和炎症关系等方面的研究, 虽然在其作用及调节机制等方面已经取得了一些成果, 但由于其发现时间不长, 目前尚存在不少争议, 而visfatin临床意义仍有待进一步研究。

7 结语

综上所述, 脂肪细胞因子与MS的发生发展密切相关, 可以通过各种途径对机体的能量代谢和脂肪代谢起调节作用。因此, 脂肪细胞因子将可能在肥胖、糖尿病运动疗法的应用与研究中扮演重要角色:(1)由于许多脂肪细胞因子的血清浓度与体脂量存在相应的关系, 通过测试减肥前与运动后脂肪细胞因子的变化, 可以检测运动减肥的效果。同时, 由于脂肪细胞因子对能量代谢与脂肪积累具有调节作用, 通过研究运动与脂肪细胞因子的关系可能为运动减肥提供新的研究方向和理论指导。(2)为肥胖2型糖尿病患者进行运动疗法提供理论依据和指导。几乎所有的脂肪细胞因子都可以直接或间接地影响胰岛素的作用, 所以加强这方面的研究可能会对肥胖2型糖尿病患者的运动疗法产生巨大的影响。

因此, 深入研究脂肪细胞因子有助于加深对MS发病机制的认识, 为寻找防治MS的分子生物学靶点提供方向。随着研究的深入将会研制出更多、更新、更好的防治MS的药物, 为MS的防治提供一种新的手段。

参考文献
[1] 赵晓雯, 乔虹, 刘艳. 瘦素、肿瘤坏死因子-a与代谢综合征关系[J]. 中国公共卫生, 2007, 23(4) : 437–439.
[2] 田慧. 评估代谢综合征的临床意义[J]. 解放军医学杂志, 2008, 33(1) : 8–11.
[3] 贾兆通, 田凯华. 1型糖尿病并发代谢综合征的患病特点及其原因分析[J]. 中国现代医学杂志, 2007, 17(22) : 2770–2776.
[4] Ataseven H, Bahcecioglu IH, Kuzu N, et al. The levels of ghrelin, leptin, TNF-alpha, and IL-6 in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to HBV and HDV infection[J]. Mediators Inflamm 2006, 2006(4) : 78380.
[5] 曾道炳, 雷正明, 甘西伦, 等. 瘦素胆囊收缩素质代谢与胆固醇结石的关系探讨[J]. 中国现代医学杂志, 2008, 18(3) : 354–357.
[6] Shigemura N, Ohta R, Kusakabe Y, et al. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures[J]. Endocrinology, 2004, 145 : 839–847. DOI:10.1210/en.2003-0602
[7] Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance[J]. Trens Endocrinol Metabolism, 2002, 13 : 18–23. DOI:10.1016/S1043-2760(01)00522-7
[8] Kitade M, Yoshiji H, Kojima H, et al. Leptin-inediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats[J]. Hepatology, 2006, 44(4) : 983–991. DOI:10.1002/hep.v44:4
[9] Bajaj M, Suraamomkul S, Hardies LJ, et al. Plasma resistin concentration, hepatic fat content, and hepatic and peripheral insulin resistance in pioglitazone-treated type Ⅱ diabetic patients[J]. International Journal of Obesity, 2004, 28 : 783–789. DOI:10.1038/sj.ijo.0802625
[10] Ukkola O, Antero Y, Kesniemi A, et al. Two variants in the resistin gene and the response to long-term overfeeding[J]. European Journal of Clinical Nutrition, 2004, 58 : 654–659. DOI:10.1038/sj.ejcn.1601861
[11] 刘玲玲, 车至香. 抵抗素研究与代谢综合征[J]. 现代检验医学杂志, 2008, 23(3) : 60–62.
[12] Moon B, Kwan JJ, Duddy N, et al. Resistin inhibits glucose uptake in L6 cells independently of changes in insulin signaling and GLUT4 translocation[J]. Physiol Endocrinol Metab, 2003, 285(1) : E106–115. DOI:10.1152/ajpendo.00457.2002
[13] Kondo H, Shimomura I, Katsukawa Y, et al. Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes : a candidate gene for the insulin resistance syndrome[J]. Diabetes, 2002, 51(7) : 23–25.
[14] Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progrssion to type 2 diabetes in rhesus monkeys[J]. Diabetes, 2001, 50(5) : 1126. DOI:10.2337/diabetes.50.5.1126
[15] Yamauchi T, Oike Y, Kamon J, et al. Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in crebbp heterozygous mice[J]. Net Genet, 2002, 30(2) : 211.
[16] Berg AH, Combs TP, Schrere PE. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism[J]. Trends Endocrinol Metab, 2001, 13(20) : 84.
[17] 李凤英, 冯凭. 代谢综合征与脂肪细胞因子[J]. 医学综述, 2008, 14(6) : 903–905.
[18] Medina EA, Erichson KL, Stanhope KL, et al. Evdience thattumor necrosis factor-alpha-induced hyperinsulinemia prevents decreases of circulating leptin during fasting in rat[J]. MetaboUsm, 2002, 51(9) : 1104–1110.
[19] Nishimura F, Iwamoto Y, Mineshiba J, et al. Periodontal disease and diabetes mellitus : the role of tumor necrosis factor-alpha in a 2-way relationship[J]. J Periodontol, 2003, 74(1) : 97–102. DOI:10.1902/jop.2003.74.1.97
[20] Wang JL, Qian X, Chinookoswong N, et al. Polyethylene glycolated recobinant TNF receptor I improves insulitis and reduces incidence of spontaneous and cyclophosphamide-accelerated diabetes in nonobese diabetic mice[J]. Endocrinology, 2002, 143(9) : 3490–3497. DOI:10.1210/en.2002-220412
[21] Ruan H, Lodish HF. Insulin resistance in adipose tissue : direct and indirect effects of tumor necrosis factor-alpha[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2003, 14(5) : 447–455. DOI:10.1016/S1359-6101(03)00052-2
[22] 乔洁, 陈名道. 脂滴相关蛋白周脂素的研究进展[J]. 国外医学内分泌学分册, 2005, 25(3) : 195–197.
[23] Sztakyd C, Xu G, Dorward H, et al. Perilipin A is essential for the translocation of hormone-sensitive lipase during lipolytic activation[J]. Cell Biol, 2003, 161(6) : 1093–1103. DOI:10.1083/jcb.200210169
[24] Mottagui Tabar S, Rydén M, Löfgren P, et al. Evidence for an important role of perilipin in the regulation of adipocyte lipolysis[J]. Diabetologia, 2003, 46(8) : 789–797.
[25] Chen MP, Chung FM, Chang DM, et al. Elevated plasma level of visfatin/Pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(1) : 295–299. DOI:10.1210/jc.2005-1475
[26] Segawa K, Fukuhara A, Hosogai N, et al. Visfatin in adipocytes is up regulated by hypoxia through H IF1 alpha-dependent mechanism[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2006, 349(3) : 875–882. DOI:10.1016/j.bbrc.2006.07.083