近年来, 我国居民期望寿命大幅增加, 人口老龄化趋势明显加快。老年人的精神卫生问题, 尤其是痴呆相关问题已成为较为突出的公共卫生问题。研究显示, 轻度认知功能损害(MCI)是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种中间过渡状态, 是痴呆的早期阶段^{〔1, 2〕}。每年MCI进展为痴呆的速率远远高于正常人, 且不同亚型MCI最终发展成为的痴呆类型也不同。到目前为止, 由于缺乏针对痴呆的有效治疗手段, 因而通过对不同亚型MCI这一特殊阶段的研究, 有助于充分认识痴呆的发生和发展过程, 从而为有效防治痴呆的发生提供科学依据。本文将从不同亚型MCI诊断、流行、转归及影响因素等方面的研究现状综述如下。

1 MCI不同亚型的分型标准

研究显示, 老年人MCI的患病率处于较高水平, 为12%~18%^〔3〕, 并且, MCI患者发展为痴呆特别是阿尔茨海默病(AD)的速度明显高于正常老人^〔4-9〕。随着对MCI研究的深入, 发现MCI的转归呈现多样性, 由此提出MCI可能存在亚型的假设^〔10〕。早期研究^{〔11, 12〕}根据MCI的不同特征进行分型, 这些特征包括临床神经症状、神经影像学特征、遗传特征、转归率和病因等, 并指出病因分类是一种最有效的分类方式, 但这种分类方式不易实现。因此, 选择简单且可操作性强的分型方式指导实际工作更为重要。以认知特征进行分型就是一种方便可行的分型方式, 它有助于确定MCI的病因, 且这种分型方式特别适用于以人群为基础的大样本流行病学调查研究, 可以在调查时缩短调查与诊断时间, 减少失访^〔12〕。

以认知特征对MCI进行分型已被逐渐认同, 这种分型方式也在运用中不断发展, 目前逐渐趋向于将认知功能中的记忆功能是否受损害作为分型的一个显著特征。在此基础上更进一步地关注是否还有除记忆领域以外的其他认知领域的损伤及损伤领域的数量。目前国外3种主要的分型标准均以认知特征为基础进行分型。

1.1 Lopez等^〔13〕的分型标准

Lopez等将MCI分为遗忘型(MCI-AT)和多认知领域损伤型(MCI-MCDT), 各型MCI均进行每年一次的神经心理学测试。(1) MCI-AT诊断标准:存在延迟词汇或非词汇回忆损伤; 且与以往机能水平相比该领域的认知缺损呈现恶化趋势; 其他认知领域正常; 不排除伴有工具性日常生活功能损伤的对象。(2) MCI-MCDT诊断标准:至少1个认知领域功能减退(不包含记忆领域); 或至少2个认知领域测试结果有一项结果显示不正常; 排除十分严重的认知功能损伤, 或存在达到痴呆程度的工具性日常生活功能损伤; 这些认知损伤不一定均引起工具性日常生活功能的损伤; 受损的认知领域的机能与以往的水平相比均存在下降。

1.2 Petersen ^〔1〕与Di Carlo ^〔14〕等的分型标准

他们的分型是建立在对MCI确诊的基础上的, 因此, 首先对MCI进行诊断。如观察对象简易智能状态测试(Mini-Mental State Examination, MMSE)得分大于年龄和教育相匹配的1.0标准差(S) (1.0 S), 就可判断为一般认知功能受损害, 即MCI。分型有如下3型: (1)遗忘型:观察对象总体认知功能正常; Babcock故事回忆测试(Babcock Story Reca Ⅱ Test, BRST)得分大于年龄和教育相匹配的1.0 S; 注意力正常, 有显著的记忆损伤。(2)单领域非遗忘型:观察对象总体认知功能正常; 数字消去测试(Digit Cancellation Test, DCT)得分大于年龄和教育相匹配的1.0 S; 记忆力正常, 有显著的注意力损伤。(3)多领域型:观察对象总体认知功能正常; Babcock故事回忆测试与数字消去测试得分均大于年龄和教育相匹配的1.0 S。

1.3 Petersen ^〔15〕与Busse ^〔16〕等的分型标准

分为4种亚型, 各型认知功能损害程度均超出年龄相匹配的正常水平, 但非痴呆, 且日常生活功能测试(activities of daily living, ADL)保持完整。各型的诊断标准如下: (1)遗忘型-单领域:仅有记忆损害, 其他认知功能正常。(2)遗忘型-多领域: 2个或2个以上认知领域有损害, 其中1个为记忆领域的损害。(3)非遗忘型-单领域:仅有1个认知领域的损害, 且被损害的领域不是记忆领域。(4)非遗忘型-多领域:有2个或2个以上认知领域损害, 且损害的领域不是记忆领域。

国内有关MCI分型的研究不多, 分型标准不一。有研究^〔17〕采用的分型标准类似第一种分型标准, 分为遗忘型和除遗忘型以外的其他型2种类型。另有研究^〔18〕将MCI分为遗忘型和血管型, 其中参照Petersen的分型标准加以修改后诊断遗忘型MCI, 根据Frisoni等提出的血管性痴呆的诊断标准加以修订后诊断血管型MCI。也有报道^〔19〕对现有的分型方式加以归纳, 按不同的分型方式分为不同的类型, 如以认知状态分为遗忘型和非遗忘型, 按病因分为变性型和血管型。这些研究虽采用了不同的标准, 但仍体现了以认知功能作为分型标准的趋势。

2 不同亚型MCI的流行与转归

由于目前对MCI还没有统一的分型诊断标准, 文献报道的各型MCI的患病率不尽相同。Lopez等^〔13〕的研究中, 遗忘型MCI与多领域认知损伤型MCI患病率分别为6%和16%。Mariella等^〔20〕的研究显示, 遗忘型和多认知领域损伤型的患病率分别为7.8%和8.5%。Di Carlo等^〔14〕报道, 遗忘型、单领域非遗忘型和多领域型的患病率分别为7.0%, 7.8%和1.3%。Busse ^〔16〕报道的遗忘型-单领域、遗忘型-多领域、非遗忘型-单领域和非遗忘型-多领域各型患病率分别为4.5%, 5.5%, 7.1%和2.1%。谭忠林等^〔17〕进行的一项社区小样本人群的研究报道, 遗忘型MCI的患病率为33.9%。不同亚型MCI发病率的研究报道较少, 其发病率的结果也存在差异。如Caracciolo等^〔21〕报道, 遗忘型和非遗忘型的发病率分别为11.4/1 000人年和33.8/1 000人年(调整死亡率后分别为13.7/1 000人年和42.1/1 000人年)。Luchsinger等^〔22〕报道, 遗忘型和非遗忘型的发病率分别为17.4%和18.9%。这些研究为初步了解总的MCI及不同亚型MCI的患病率和发病水平提供了基础资料, 但各研究的结果并不一致。提示造成差异的原因除与诊断分型标准有关外, 还与样本来源与大小、调查工具与方法、不同亚型MCI的年龄构成及文化背景不同有关。

对MCI转归的研究表明, MCI是一个不稳定的状态, 由于MCI的异质性, 可能出现不同的结局^〔12〕。通过MCI的分型研究证实了MCI的确存在多种不同的亚型, 不同亚型的转归有所不同^〔1〕。Mariella等^〔20〕通过3年的随访发现, 转变为皮层下血管型痴呆的患者全部是由多领域认知损伤型MCI转化而来的, 所有转化为AD的患者基线时均为遗忘型MCI。Fischer等^〔23〕对141名MCI患者随访30个月后发现, 非遗忘型也可转化为AD, 但遗忘型进展为AD的比例(48.7%, 95% CI=32.4~65.2)高于非遗忘型(26.8%, 95% CI=17.6~37.8)。Busse等^〔16〕随访6年后发现, 遗忘型可以进展为所有类型的痴呆, 且转化率高于非遗忘型; 各种痴呆类型中, 转化为AD是最常见的, 仅有多领域非遗忘型MCI更易演变成非AD型痴呆。这些研究结果有一定的差异, 但也存在相似之处, 即遗忘型MCI易进展为AD, 这一特点在其他的研究中也得到验证^{〔3, 17〕}。与此同时, 研究^{〔12, 16, 20〕}还发现, 不同亚型MCI会保持较长时间的恒定状态, 不会迅速进展为痴呆。且非遗忘型呈现更加稳定的状态, 这可能与遗忘型认知下降的速度较快有关^〔23〕。研究结果显示, 今后对MCI的研究应建立在分型基础之上, 否则不利于科学地揭示MCI发生发展规律及其与痴呆发生的关系。

3 不同亚型MCI的影响因素 3.1 年龄

以往关于MCI的研究中发现, 高龄是MCI的危险因素, 随着年龄的增长, MCI的患病率呈升高趋势^〔24〕。通过对MCI进行分型后, 多数研究发现, 年龄对不同亚型的发病均有影响。Lopez等^〔25〕发现, 遗忘型和多认知领域损伤型的年龄均高于正常组(P < 0.001), 且多认知领域损伤型的年龄高于遗忘型(P < 0.05)。Caracciolo等^〔21〕的研究显示, 随着年龄的增长, 遗忘型和除遗忘型以外的其他型MCI的发病率均增加, 其中其他型MCI的增长更快(75~79岁、80~84岁和85岁以上遗忘型发病率分别为5.3/1 000人年、9.6/1 000人年和16.3/1 000人年, 其他型的发病率为8.5/1 000人年、31.9/1 000人年和48.8/1 000人年)。但国内小样本(n=59)研究^〔17〕未发现年龄在遗忘型与正常组之间的差异有统计学意义。

3.2 性别

既往对MCI的研究中, 发现女性患病率高于男性^〔26〕。但在进行分型研究时, 各研究的结果存在差异。不同的研究在比较遗忘型与遗忘型以外的其他型^〔27〕, 遗忘型、单领域非遗忘型和多领域型^〔14〕, 遗忘型和混合型^〔27〕时均未发现在各亚型内和各亚型间性别差异有统计学意义。孙中武等^〔18〕以医院门诊病例为样本(n=43)的研究发现, 性别在遗忘型中差异无统计学意义(P > 0.05), 但在血管型中男性多于女性, 差异有统计学意义(P < 0.05)。而另有研究结果与此相反, 遗忘型MCI中女性多于男性(P < 0.05) ^〔17〕。

3.3 受教育程度

受教育程度与各型MCI关系尚无一致的结论。如Krysio等^〔27〕发现, 受教育年限与各型MCI之间的关系不一致, 与受教育年限超过16年者相比, 少于12年会增加除混合型以外其他型MCI的危险性(P < 0.001), 而在13~15年之间任何一型MCI发生的危险性均增加(P < 0.001)。国内研究^〔17〕显示, 受教育程度在遗忘型与正常组之间差异有统计学意义, 低教育程度与遗忘型MCI有关(P < 0.05)。另有研究^〔18〕比较遗忘型、血管型和正常组之间的受教育程度后发现差异无统计学意义。

3.4 心脑血管疾病

现有研究尚不能完全确定各种心脑血管因素与各型MCI的关系。Lopez等^〔25〕在进行单因素分析时发现, 心血管因素与各型MCI均有关, 但遗忘型中高血压(P < 0.02)、脑白质损伤等级> 2 (P < 0.02)、心室容积等级> 4以上(P < 0.01)的患病率高于多认知领域损伤型; 而糖尿病(P < 0.01)和脑梗塞(P < 0.05)的患病率在多认知领域损伤型中更高。进行Logistic回归分析则发现, 脑梗塞与遗忘型MCI有关(OR=2.3, 95% CI=1.07~5.02)。另有研究结论与此相反^〔14〕, 仅发现高血压和心力衰竭与多认知领域损伤型MCI有关。Luchsiger等^〔22〕发现, 仅调整年龄和性别因素时糖尿病是遗忘型和非遗忘型的高危因素(P < 0.05), 但在调整种族、载脂蛋白-ε4 (APOE-ε4)等位基因后糖尿病仅是遗忘型的高危因素(P=0104), 而与非遗忘型无关, 且这种危险性在调整高血压、低密度脂蛋白水平、现在吸烟、心脏病和中风后更加明显(P=0102)。

3.5 APOE -ε4等位基因

已有研究发现^〔25〕, 携带APOE -ε4等位基因是遗忘型MCI的危险因素(OR=2.5, 95% CI=1.13~5.69)。Kryscio等^〔27〕的随访研究表明, 至少携带一个APOE -ε4等位基因的认知正常的老年人容易转变为遗忘型MCI (P=01038)此外, Lahiri等^〔28〕还特别指出, ApoE多态性等位基因对情节记忆的影响较其他认知领域强, 即相对选择性地影响情节记忆。综合看来, APOE-ε4等位基因是遗忘型MCI的危险因素。

4 干预因素

上述相关影响因素的研究提示, 各型MCI的影响因素确实有所不同, 在制定防治MCI的策略和措施时需注意这些差异。但以上研究也存在一定的局限性, 目前的现况研究和前瞻性研究中尚未对其他一些重要的影响因素加以分析, 特别是一些可干预的因素, 如社会支持、社会网络、生活负性事件、日常生活功能、生活行为习惯等未被列入研究内容。有研究表明, 参与较多的业余活动除可降低痴呆的危险性外, 也可减缓整个认知功能的下降速度^〔29〕。在此基础上的研究提示, 参加此认知相关的活动可以降低发生遗忘型MCI的危险性。Verghese等^〔30〕对75岁以上认知正常的老年人进行认知活动和身体活动的干预, 随访5, 6年后发现, 认知活动是遗忘型MCI的保护因素(OR=0.95, 95% CI=0.91~0.99), 而身体活动还不能认为是其保护因素(OR=0.97, 95% CI=0.93~1.01);同时该研究还发现, 认知活动对遗忘型MCI的保护作用存在剂量-反应关系(P < 0.001), 认知活动评定的分数越高, 发生遗忘型MCI的人数及危险度就越低, 调整年龄、性别和教育水平后, 这种关系仍然存在。研究结果提示, 早期开展和进行对老年人认知功能的干预有助于减少遗忘型MCI的发生。

5 结语

不同亚型MCI已成为老年化和不同类型痴呆的早期诊断和防治研究中的热点领域。因此, 规范其分型方法和统一分型标准、探讨不同亚型MCI病因机制并探索干预措施将成为目前和未来工作的重点, 同时还应加强不同亚型MCI随访研究以及重视交叉学科的综合研究。