氢醌(hydroquinone,HQ)，又名对二苯酚，分子式C6H6O2，存在于自然界许多植物的茎、叶和汁内，是一种用途广泛的化学物质。一直以来主要用于偶氮染料、抗氧化剂、显影剂及阻聚剂等。Oettel^[1]于1936年首次提出氢醌对皮肤有美白作用，至20世纪60年代，国内外开始将其用于化妆品的增白剂以及皮肤科治疗色素沉着症的外用制剂^[2]，其对人体的毒牲问题成为关注的重点。研究发现，氢醌在淡化肤色的同时也产生了许多副作用，长期使用氢醌还会引发外源性白斑病和褐黄病。欧盟(EU)于2002年1月2日起禁止在化妆品中添加氢醌^{[3, 4]}。本文对氢醌在化妆品和药物应用中的吸收机制及其毒性研究进展做一综述。

1 皮肤吸收氢醌的作用机制

有研究通过体外试验来研究皮肤吸收氢醌的作用机制。Westerhof等^[5]曾进行短期单一使用氢醌的试验，表明氢醌能被皮肤有效吸收，吸收量占总剂量的45%，并且吸收速度很快，1 h可以吸收总量的35%。经皮肤吸收的氢醌1 h后有30%的氢醌进入血液。同时，动物试验研究表明，当氢醌进入血液后迅速分布至全身。35%的氢醌在体内以游离的形式存在，还有35%的氢醌与蛋白质发生可逆的结合，剩余部分与蛋白质发生不可逆的结合。氢醌被机体吸收后在肝脏和骨髓中代谢，但还有一部分被机体吸收后不产生代谢变化而蓄积在体内。亦有研究表明，氢醌通过尿液排出体外的速度远低于其被机体吸收的速度，24 h才能代谢吸收总量的35%。按常用量，每24 h使用1次，大约要72 h才能代谢排除。如此以来，长期使用含有氢醌的化妆品或外用药剂，很容易引起氢醌在体内的蓄积，造成对人体的潜在危害。

2 氢醌体内蓄积的潜在毒性

流行病学调查及动物试验研究均表明，蓄积在体内的氢醌可以引起不同程度的副作用，如长期使用含氢醌的化妆品可引起皮肤外源性黄褐斑和白斑病。一般情况，含有氢醌的化妆品和药剂都局部使用，由于局部吸收的氢醌会直接进入血液，然后迅速分布到全身，肝脏正常机能被部分抑制，因此其解毒作用不能充分发挥，大量氢醌会被没有解毒能力的骨髓吸收，继而对机体产生毒害作用^[6]，如皮肤毒性、致癌性、遗传毒性等。

2.1 氢醌对皮肤的毒性作用

1989年国外学者确认氢醌与外源性皮肤白斑病和褐黄病之间存在因果联系。1992年英国皮肤病专家试验证实，虽然氢醌可以抑制表皮黑色素细胞产生黑色素，但同时会渗入真皮并引起胶原纤维增生，如果长期使用含氢醌的增白霜，可导致斑片状色素沉着和皮肤凹凸不平，即外源性褐黄病。氢醌被发现具有美白作用后，再加上价廉易得的特点，因此，其在祛斑漂白类化妆品中的应用越来越广泛。通常人们只是在面部使用此类化妆品，以达到淡化色斑、美白肌肤的目的；另外一些治疗黑斑病的外涂药品中也含有氢醌^[7]。近年发现，在长期使用皮肤增白霜剂及由于职业关系长期接触照相显影液的人群会出现永久性的皮肤损伤。通过对长期使用氢醌的病例进行分析发现，氢醌对机体的危害存在量-效与时-效关系。

2.2 氢醌在骨髓代谢变化及其对造血系统的影响

氢醌经皮肤吸收后富集于骨髓组织，通过髓过氧化物酶(MPO)活化成苯半醌及对醌类化合物，这些醌类化合物与氢醌一起形成一个氧化还原体系导致机体的氧化应激反应，这种机制导致氢醌在骨髓产生长期的影响，它们干扰骨髓基质细胞分泌造血生长因子的能力，进而抑制骨髓的造血功能，导致血液系统病变，引起一系列血液疾病的症状，如贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病等。杨海玉^[8]等试验证明，氢醌可抑制体外培养骨髓基质细胞转录因子(NF-kB)的激活，并且随氢醌浓度和作用时间的增加而增强，从而造成造血微环境的损害，这也是引起亚急性脊髓性白血病(sAML)的条件之一。

2.3 氢醌的致癌作用(图 1)

已有研究表明，肿瘤的发生与细胞凋亡有关。一方面氢醌能引起细胞凋亡，申东晓^[9]等试验发现，氢醌引起细胞内谷胱甘肽酶(GSH)和蛋白巯基耗竭，改变细胞内氧化还原状态而诱发凋亡。陈怡^[10]等试验发现，氢醌浓度为50 μmol/L时即可诱导细胞凋亡，凋亡率随作用时间延长而明显增高，作用10 h时达峰值，而后细胞凋亡率下降坏死率增加。体外培养条件下氢醌还可诱导骨髓单核细胞凋亡，并存在量-效与时-效关系。另一方面氢醌及其代谢物会引起Bcl2的过表达，Bcl2的表达会抑制Bax的活性，而Bax在细胞凋亡方面发挥着重要作用^[11]。有研究发现^[12]，由于Bcl2蛋白含量的增加、DNA修复机制的减弱以及细胞正常凋亡受到抑制均可引发细胞突变或癌变。长期接触氢醌可导致肝、肾损害并导致肿瘤的形成^[13]。氢醌也可加剧其他化合物如N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍的致癌效应^[14]。

2.4 氢醌的遗传毒性

研究结果表明，氢醌具有广泛的遗传毒性，可导致染色体的畸变、姐妹染色单体的交换(SCE)、DNA-蛋白质交联(DNA-protein cross-links，DPC)、DNA-DNA交联、DNA链的断裂等^[15]。

2.4.1 染色体损伤

以叙利亚仓鼠V79细胞进行体外毒理试验的研究结果表明，氢醌可致细胞基因突变、染色体畸变、姐妹染色单体交换以及诱导细胞转化^[16]。据报道^[17]，氢醌处理的外周血淋巴细胞染色体可以出现非整倍体、多倍体、染色体缺失、姐妹染色单体交换等效应。Zhang L^[18]等利用荧光原位杂交技术发现，氢醌致人淋巴细胞5号和7号染色体长臂缺失，致HL60细胞7号和9号染色体非整倍体效应。Eastmond^[19]等用氢醌处理人淋巴细胞也出现了类似现象，而且发现在骨髓多能造血干细胞中CD34+细胞较CD34-细胞对氢醌更为敏感，且在人CD34+CD19-骨髓细胞中，氢醌选择性的致7号染色体和5q31缺失，对8号染色体没有影响。由于持久性的染色体结构和数量上的异常经常在人类白血病病例中观察到，因此，氢醌的染色体损伤效应是其引起骨髓或者血液系统异常的内因。

2.4.2 DNA损伤

氢醌可通过多种途径损伤DNA。有文献^{[14, 20]}报道，氢醌在中性条件下能自发氧化，产生超氧负离子、半醌和醌类化合物。超氧负离子能引发过氧化氢(H2O2) 和氢氧自由基(·OH)的自由基链锁反应，并进入细胞，在DNA附近形成·OH；超氧负离子还可质子化，穿过细胞膜与DNA附近的·OH产生H2O2，对DNA产生氧化损伤。Ceusilva^[16]等用氢醌染毒V79细胞后，检测了反映DNA氧化损伤的特征性指标8-羟-基鸟嘌呤(8-OH-G)含量。结果显示其有明显升高趋势。8-OH-G可造成基因突变，导致DNA链断裂，并有文献报道其含量与微核形成有一定相关性。另一种DNA损伤机制可能是由于氢醌的氧化产物抑制了DNA拓扑酶II的活性，Leu^[21]等发现氢醌的氧化产物1，4-苯醌与4，4'-对苯醌能抑制DNA链上的蛋白质-拓扑酶II(Topoisomerase II)。DNA-拓扑酶II是一种SH基依赖性核酸内切酶，拓扑酶II通过裂解DNA上的嘌呤/嘧啶重复序列，参与DNA复制、重组、染色体分离以及结构的维持。一旦拓扑酶II被破坏，会促使DNA解螺旋，释放DNA环(100p)，导致DNA链断裂，DNA链断裂可能诱发不恰当的DNA链重新组合，发生异常的有丝分裂重组，异常重组将导致细胞死亡或染色体突变。DNA的损伤和基因结构的异常以及由此造成的癌基因和抑癌基因表达或功能上的改变是细胞突变及恶性转化的前提。

3 结语

综上所述，已有研究证实氢醌可对许多系统及器官产生毒害作用，具有多作用机制、多遗传后果的特点。氢醌对机体潜在的危害受到广泛关注。随着生命科学后基因组时代的到来，对氢醌毒性的研究经历了由宏观到微观的转变，主要有相关蛋白表达、信号传导及蛋白质组学的研究，尤其是蛋白质组学方面的研究，可以从整体水平了解蛋白质组成及含量的变化规律，进而发现一些新的蛋白质分子标志物，将对学科的发展起到重要的推动作用。