先天畸形(Congenital Malformation)是出生缺陷的主要表现形式，指人类出生时存在的解剖结构方面的异常。先天畸形的发生不仅是家庭和社会的负担，而且会影响整个人口素质。先天畸形的发生是遗传因素和环境因素两者作用的结果，只是不同类型作用的主次地位不同。据WHO对16个国家的调查报告，严重畸形和轻微畸形的发生率分别为0.46%，1.27%^[1]。我国近年报道的婴儿先天畸形发生率在8.78～25.52^[2]。为探讨先天畸形的影响因素，制订相应的防制对策与措施，我们于2006年在山东省部分地区进行了先天畸形的病例对照研究。

收集2005～2006年山东省8所院妇科和产科确诊的先天畸形患儿185例，均按WHO诊断标准确诊并按照我国出生缺陷分类标准进行分类^[3]。选择与病例同一地区的正常儿童185名为对照。所有病例和对照均为汉族。经检验，2组在性别和年龄方面均衡可比。按照登记的地址和联系方式进行入户访问，调查病例组和对照组的母亲。

根据文献和预调结果，选择与先天畸形发生相关的因素自行设计统一调查问卷。内容包括：家族史、患儿情况、父母一般状况、妊娠史及经过、孕期患病、服药、孕期接触有害物、父亲接触有害物、孕期膳食营养、母亲孕期生活事件等共计32个因素。同时，采集母亲静脉血，检测血清弓形虫(TOX)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹Ⅱ型病毒(HSV)、风疹病毒(RV)的特异性抗体IgG。所有调查对象均知情同意。

采集母亲静脉血3 ml后，即刻放入冰盒保存，并于当日以3 000 r/min离心5 min,分离血清，-20℃保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）中的间接抗体法进行检测，4种微生物IgG抗体酶联免疫试剂盒（北京贝尔生物工程有限公司）均在有效期内使用。血清标本A值>阴性标准对照+0.15为阳性。

采用筛选出先天畸形的主要影响因素，计算各影响因素的作用强度，即比值比（OR）。为了探讨先天畸形家族史与环境因素的交互作用，对先天畸形家族史与筛选出的环境因素，运用相加模型，进行交互作用定量分析。设OR(AB)为AB两因素的比值比，OR(A)为A因素的比值比，OR(B)为B因素的比值比，通过计算以下3个指标进行定量分析：(1)交互效应超额相对危险度:其含义为交互作用所引起的相对效应的大小,计算公式为RERI=OR(AB)-OR(A)-OR(B)+1；(2)归因交互效应百分比:其含义是在AB两因素同时存在的效应中由于交互效应所占的百分比。计算公式为\[AP\left( {AB} \right) = \frac{{RERI}}{{OR\left( {AB} \right)}}\]。（3）纯因子间归因交互效应百分比：其含义为仅仅因为AB两因素所引起的效应中（即扣除本底效应）由于交互效应所占的百分比。计算公式为AP\[A{P^*}\left( {AB} \right) = \frac{{RERI}}{{OR\left( {AB} \right) - 1}}\]×100%。

以Excel建立数据库，应用SAS 8.1软件进行单因素和多因素非条件Logistic回归分析。

病例组185例中，男性97例，占52.4%；女性88例，占47.6%；其中单一畸形138例，占74.6%；多发畸形47例，占25.4%。对照组185名中，男性99名，占53.6%；女性86名，占46.4%。

将与先天畸形发生相关的因素引入单因素非条件Logistic回归模型，对病例组对照组进行比较，筛选差异有统计学意义的因素有先天畸形家族史、孕次、定期孕检、孕早期发热、孕早期服解热镇痛药、父亲接触有害物、孕早期营养、负性事件刺激、巨细胞病毒(CMV)IgG阳性、风疹病毒(RV)IgG阳性。

表 1

表 1 多因素非条件Logistic回归模型分析中有统计学意义的因素

表 1 多因素非条件Logistic回归模型分析中有统计学意义的因素

将单因素非条件Logistic回归分析中初步筛选出有意义的因素引入多因素Logistic回归模型进行分析。表 1可见,先天畸形的主影响因素包括家族史、孕早期发热、孕早期营养差、负性事件刺激、CMV IgG阳性。

表 2

表 2 先天畸形家族史与环境因素交互作用项的定量分析

表 2 先天畸形家族史与环境因素交互作用项的定量分析

表 2可见，先天畸形阳性家族史分别与孕早期发热、孕早期营养差、负性事件刺激、CMV IgG阳性4个因素之间在先天畸形发病中具有正交互作用。

多基因遗传的先天畸形可以表现为家族倾向^[4]。本研究结果提示，家族史在先天畸形发病中具有一定作用。研究报道，先天畸形的环境影响因素包括孕期发热、孕早期叶酸、复合维生素、微量元素等营养因素缺乏以及孕期微生物感染等^[5-7]。本研究发现，孕早期发热是先天畸形发生的危险因素之一。通过《孕期膳食调查表》的膳食频率调查，得出孕早期营养差的OR值为3.074(95%CI=1.674～9.513)，应用血清流行病学方法，以特异抗体IgG作为孕期感染的指示变量。结果提示，孕期CMV感染是先天畸形的危险因素，与张睿等的研究结果一致^[8]。

本研究结果显示，孕期负性事件的精神刺激是先天畸形的危险因素。这可能与孕期负性事件的精神刺激可导致孕妇机体的内分泌和免疫机能发生改变，从而影响胎儿生长的内在环境而出现不良的妊娠结局^[9]。

目前认为先天畸形属于多基因-多因子的疾病，遗传因素和环境因素的共同作用决定了个体的易患性。Basso O等研究表明，在先天畸形阳性家族史的条件下，暴露某些环境危险因素可进一步增加先天畸形的再发危险性^[10]。本研究运用相加模型进行交互作用的分析，结果表明，阳性家族史分别与孕早期发热、孕早期营养差、负性事件刺激、CMV IgG阳性因素同时存在时先天畸形的患病风险大于因素单独存在时的患病风险之和，表现为生物学的协同作用，可采取高危因素干预策略，对可干预的环境因素予以控制来预防先天畸形的发生。