宫颈癌是女性生殖道最常见恶性肿瘤。自2000年起其发病率及死亡率均呈明显上升趋势^[1]，严重威胁女性健康。体外照射及腔内后装放疗联合化疗仍是无法手术的宫颈癌标准治疗方案^[2-3]。

近来一直有研究表明，三维腔内后装技术相对于依赖A点的二维后装能够在满足靶区治疗剂量的前提下明显降低了危及器官（OAR）受照剂量，但对于肿物体积较大、偏心明显、宫旁外1/3浸润、阴道严重狭窄的情况，研究中使用的基于PET、MRI、CT兼容的Flechter腔内施源器就难以达到肿瘤靶区覆盖及剂量要求，三维后装的优势明显下降^[4-5]。插植治疗作为腔内后装放疗的补充更加精准地将辐射源放置在治疗靶位^[6]。Nomden等^[7]和 Dimopoulos等^[8]研究发现腔内联合组织插植较单纯腔内治疗，其高危临床靶区（high-risk clinical target volume, HRCTV）内有效剂量更高，特别是在外照射后宫旁外 1/3仍有浸润的情况下。

目前临床上多采用模板引导下插植治疗，但因其插植针方向受限且需要较多的插植针从而增加了患者痛苦及出血风险。徒手插植可灵活调整插植针数量、方向及深度，充分满足了宫颈癌精准放疗中的个性化需要^[9]。3D打印模板治疗相对更精准，一项研究表明基于3D打印技术制作的施源器其形状、大小与患者更适配，且肿瘤剂量覆盖更精准，同时危及器官的受照剂量大幅降低^[10-11]。张永侠等^[12]的一项前瞻性研究在局部晚期宫颈癌中进行了基于3D打印模板插植和徒手插植剂量学分析，得出3D打印模板具有明显的剂量学优势，且操作简便，插植针数量更少。王彬冰等^[13] 也研究得出类似的结论：3D打印模板对比徒手插植有剂量学优势，且操作安全性更高。并且在术后复发宫颈癌中，与徒手插植相比，3D打印模板插植也具有明显的剂量优势且时间更短，重复性更好^[14]。在另外一项在ⅢB期宫颈癌研究中发现3D打印模板相比于标准化施源器在大体积肿瘤中靶区剂量优势更明显。虽然基于3D打印模板插植的精准度更好^[15]，但价格更昂贵。鉴于我国面积大、患者基数大且后装需求不同（经济因素等），不同地区医院设备分布不均^[16]等现况，当前徒手插植显然更益于下沉至地区肿瘤中心以外的基层院区普及宫颈癌的近距离治疗。但该技术应用时间相对较短，尚缺乏大量临床资料积累。本研究对使用CT引导下腔内联合徒手插植治疗的182例宫颈癌患者进行了回顾性分析，旨在为宫颈癌腔内联合徒手插植的推广提供经验借鉴。

1 材料与方法 1.1 一般资料

选取2019年4月—2021年9月于南京医科大学附属肿瘤医院妇放科行根治性放疗的中晚期（FIOG 2018分期II-III期）宫颈癌患者作为研究对象。患者年龄在28～80岁，中位数年龄为55岁。

1.2 纳入及排除标准 1.2.1 纳入标准

（1）经病理活检明确为宫颈癌；（2）未合并第二原发癌；（3）无放化疗禁忌证；（4）无手术治疗及放化疗史；（5）临床资料完整；（6）经患者和（或）其家属签署相关知情同意书；（7）可通过病灶测量，评估近期治疗效果。

1.2.2 排除标准

（1）合并有精神疾病、血小板减少症或其他严重的内科疾病；（2）存在沟通障碍、认知功能障碍、精神障碍或凝血功能障碍；（3）对放疗或化疗不耐受或存在其它禁忌症；（4）病历资料不完善；（5）生存期无法预计或不足3个月。

1.3 治疗方法

所有患者采用体外照射及CT引导三维腔内联合徒手插植并同步化疗的综合治疗方法。

外照射参照我们既往研究方法进行^[17]，具体而言即采用医科达Synergy医用直线加速器，使用MONACO5.11计划系统制作容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT）计划，且图像引导采用加速器机载kV级锥形束CT（CBCT）进行配准引导。同步紫杉类与铂类药物联合即TP方案化疗。

内照射采用MicroSelectron-HDR¹⁹²Ir高剂量率遥控后装治疗机和ONCENTRA近距离治疗计划系统。15～20次体外放疗后行CT引导腔内联合徒手插植后装治疗，每周1次，共5～8次。具体流程如下：首先，患者取截石位，常规留置尿管，规范消毒并铺巾，用探针行宫腔探查，根据患者的妇科检查、MRI等个体检查报告来明确肿瘤范围，初步确定插植针数量、角度及深度。其次，经宫颈口置入宫腔管，于宫颈及阴道病灶区插入插植针后使用纱布填塞阴道，并将施源管固定于治疗床，经导尿管向膀胱内注入生理盐水60～100 mL，以充盈膀胱。最后，经CT图像定位以明确插植针的位置及其与肿瘤、周围正常组织器官的关系，并在CT引导下有针对性地调整插植针的深度与角度。CT图像传输至v3.3SP3（Oncentra治疗计划系统）后，由放疗物理师和医师共同参与，靶区勾画及计划设计主要参考欧洲放射肿瘤学会近距离放疗学组（groupe européen de curiethérapie-european society for radiotherapy and oncology，GEC-ESTRO）推荐标准 ^[18]及ICRU 89号报告^[19]，合理设计并灵活调整治疗计划以调节每针各点剂量直至形成适合靶区形状的剂量分布。后装治疗期间每周妇科检查1次，对放化疗期间出现Ⅲ度以上骨髓抑制和（或）严重放射性肠炎的患者暂缓化疗以保证放疗顺利进行。

1.4 观察指标 1.4.1 临床疗效

根据复查结果，按照RECIST1.1评价标准^[20]分析近期放疗疗效，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR：所有靶病灶消失无新病灶出现且肿瘤标志物维持正常至少4周；PR：靶病灶最大径之和减少30%以上维持至少4周；SD：靶病灶最大径之和缩小未达PR或增大未达PD；PD：靶病灶最大径之和至少增加20%以上或出现新病灶。治疗有效率（%）=CR例数 + PR例数/总例数 × 100%。放疗后3个月，对患者行MRI检查，评价其临床疗效。

1.4.2 不良反应

参照急性放射反应评分标准（RTOG／EORTC）^[21]，进行急性放射反应评价，分为0～4级，级别越高，不良反应越严重。

1.5 统计学方法

采用 SPSS 19.0统计软件，对患者基线资料、治疗细节、治疗结果及毒性不良反应采用描述性统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（$\bar x \pm s $）表示，计数资料以例数和率（%）表示。影响疗效的单因素分析用logistics风险回归模型分析法来评估影响肿瘤疗效的独立预测因子，将P < 0.2的因素进行多因素分析。检验水准a = 0.05。

2 结　果 2.1 患者基本信息及治疗细节

本研究共纳入182例患者；基本信息见表1。

所有患者均顺利完成治疗，详细治疗细节见表2。本研究徒手插植多采用两针一管、三针一管及四针一管，典型勾画见图1。

2.2 疗效及影响因素分析结果

治疗结束3个月后，通过MRI检查、临床妇科检查，判定临床疗效，见表3。

单因素分析结果显示，患者分期（FIGO 2009）、近距离治疗前肿瘤体积是影响患者3月临床疗效因素。多因素分析结果显示，患者分期（FIGO 2009）是影响临床疗效的因素，见表4。

根据FIGO 2009分期，分析影响III期短期临床疗效的因素并将影响分期的因素（盆壁侵犯、阴道下1/3侵犯、肾盂积水、宫体侵犯、宫腔积液）纳入分析。结果显示患者近距离治疗前肿瘤体积是影响临床疗效的独立因素，见表5～表7。

2.3 不良反应

患者治疗期间患者发生下消化道不良反应的情况见表8。

3 讨　论

放射治疗是宫颈癌治疗最重要的手段之一，尽管放疗技术及设备不断改进，盆腔内复发仍难以避免，因此提高局部控制率仍是治疗的关键。经典的二维后装治疗已有100余年历史，但其靶区内剂量的不精确特性已无法满足当下的高质量诊疗原则^[22]。三维后装放疗基于影像引导根据肿瘤位置及侵犯范围调整剂量分布，实现放疗的精确化及个体化，从而提高肿瘤控制率、降低不良反应发生率^[23-24]。腔内联合插植治疗在本世纪初才被相关领域学者所提出，插植治疗作为腔内后装放疗的补充，是指使用插植针作为施源器以确保辐射源更加精准地放置在治疗靶位。其中Kuipers 等^[25]证实了腔内联合插植治疗局部晚期宫颈癌的可行性。而且国际上组织间插植主要采用基于Flecther或Vienna施源器改良的模板，但其体积大且操作复杂，因此对阴道相对狭窄的亚洲患者或阴道受侵患者并不适用^[26]。

相对更为精准的基于3D打印技术设计制作的打印模板引导的后装治疗可以在治疗前通过CT获取数据，应用计算机三维重构得到肿瘤、周围危及器官、骨盆等三维模型，并进行插植模拟，使插植针均匀分布肿瘤靶区内部，有明显的剂量学优势，同时保护周围器官从而减少放射性肠炎等并发症的发生。国内外很多研究都得到了证实。虽然基于3D打印模板插植的精准度更好，但其价格也更高。考虑我国宫颈癌患者基数大，后装设备在地区间、院际间配置不均，以及后装技术水平、患者经济与需求差异化的现状，较之3D打印模板插植，徒手插植显然更具高效和普适性。因此，开展针对徒手插植即具有现实意义。

当前，虽然插植针植入的数量决定靶区剂量和OAR受照剂量这一理论已成为临床共识，但国内外关于插植针数量、插植深度并未有统一的规范或标准，相关的探索工作仅仅论证了徒手插植能够显著提高后装放疗的临床效果^[7,27]。本研究对采用CT引导下三维腔内联合徒手插植治疗（两针一管、三针一管及四针一管）的182例宫颈癌患者进行回顾性分析，治疗有效率达90.65%，且在治疗期间未出现严重不良反应，提示该技术兼具治疗有效性和安全性。基于本院的临床经验，CT引导下徒手插植可以根据妇科检查和后装前MRI检查结果显示的肿瘤侵犯范围灵活调整组织插植针数量、角度及深度，从而提供更为个性化及精准化的靶区剂量覆盖。

对美国国家癌症数据库中宫颈癌分别进行FIGO2009及FIGO2018分期的研究显示，盆腔淋巴结阳性者（IIIC1期）的生存优于IIIA期和IIIB期，更接近II期患者；即使腹主动脉旁淋巴结阳性患者（IIIC2期），其生存率与IIIA-IIIB期肿瘤也有交叉。表明局部肿瘤的扩散和淋巴结状态来对判定分期均具有重要影响。将所有淋巴结阳性的女性纳入同一期别会导致高度异质性的群体。尽管淋巴结转移对判断宫颈癌预后有很高的预测价值，但肿瘤的局部大小对生存同样极具影响^[28]。我国的同类研究也提示FIGO 2018 ⅢCp期子宫颈癌患者的预后优于FIGO 2018 ⅢB、ⅢCr期患者，将所有淋巴结阳性患者均纳入Ⅲ期不尽合理，FIGO 2018新分期系统中Ⅲ期亚分期仍有待探讨^[29]。有鉴于此，本研究为更好的分析局部肿瘤对患者预后的影响，对IIIC期患者根据FIGO 2009标准重新分期。随访的数据显示分期（FIGO 2009）仍是影响短期临床疗效的关键因素。进一步对III期（FIGO 2009）进行细化分析，并纳入影响分期的因素（盆壁侵犯、阴道下1/3侵犯、肾盂积水、宫体侵犯、宫腔积液），发现患者近距离治疗前肿瘤体积是影响该期患者临床疗效的主要因素。这与相关研究报道的结果一致^[30]。但上述研究显示局部肿瘤体积大小、病理分期与类型和治疗前的血红蛋白水平高低明显影响患者预后，而本文得到的因素相对单一，这可能与本研究为回顾性分析且病例略少有关。

与国内大多数中心类似，本院尚未常规开展MRI引导而主要采用CT进行引导。虽然MRI对识别肿瘤侵犯范围具有明显优势，且CT软组织成像差以及金属插植针会产生伪影进而影响CT成像的辨识度，但CT的普及率远高于MRI，且MRI引导的成本相对较高不利于普及宫颈癌的近距离治疗^[31-32]。Wachter Gerstner 等^[33]表明使用CT图像进行勾画靶区，其体积是使用MRI图像的1.2倍。本院的临床治疗经验是在后装治疗前行盆腔MRI成像来指导插植及靶区勾画以期减少误差。在实际临床处理过程中，徒手插植具有一定主观性和不可控性，其中插植针数量、角度以及深度都会显著影响所计划的治疗方案疗效。同时，插植技术属于有创操作需严格无菌进行，操作者应充分熟悉盆腔解剖结构和操作流程，避免插植过程中因人为因素导致膀胱、直肠等OAR的额外损伤。本院的经验是插植操作应由对盆腔解剖结构熟悉医师来实施，同一患者由1名医师统一完成，避免不同医师操作及解剖知识缺乏造成的误差。

总之，三维腔内联合徒手插植技术作为宫颈癌根治性放疗中的关键手段之一，其临床疗效以及技术改良仍是当下宫颈癌放射治疗中需要研究及发展的方向。本院开展的临床研究虽以回顾性分析为主，但随着相关临床治疗的不断推进、病例样本量的不断积累，对该技术的实际临床疗效的认知也会更为明确，有实现后装资源利用的最大化应用价值以及地区肿瘤中心以外基层院区普及开展宫颈癌近距离治疗的应用前景。